Piramil 5 mg, 5 mg, Tabletki

Piramil 1,25 mg, 1,25 mg, tabletki Piramil 2,5 mg, 2,5 mg, tabletki Piramil 5 mg, 5 mg, tabletki Piramil 10 mg, 10 mg, tabletki

Piramil 1,25 mg Każda tabletka zawiera 1,25 mg ramiprylu (Ramiprilum).

Piramil 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu (Ramiprilum).

Piramil 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum).

Piramil 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Piramil 1,25 mg Podłużna tabletka (8 x 4 mm), biała lub biaława, z nacięciem po obu stronach. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

Piramil 2,5 mg Podłużna tabletka (15 x 6,5 mm), nakrapiana, jasnożółta, z nacięciem po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Piramil 5 mg Podłużna tabletka (15 x 6,5 mm), nakrapiana, jasnoróżowa, z nacięciem po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Piramil 10 mg Podłużna tabletka (15 x 6,5 mm), biała lub biaława, z nacięciem po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4.1 Wskazania do stosowania

◦ Leczenie nadciśnienia tętniczego. ◦ Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z: o jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego pochodzenia miażdżycowego (z chorobą

2 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

niedokrwienną serca lub udarem mózgu, lub z chorobą naczyń obwodowych w wywiadzie) lub o cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka dla choroby sercowo-naczyniowej (patrz punkt 5.1). ◦ Leczenie chorób nerek: o początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie obecności mikroalbuminurii o jawna cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka dla choroby sercowo-naczyniowej (patrz punkt 5.1) o jawna niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, w której białkomocz wynosi co najmniej 3 g/dobę (patrz punkt 5.1). ◦ Leczenie objawowej niewydolności serca. ◦ Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie umieralności u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrej fazie zawału mięśnia sercowego. Produkt leczniczy należy włączyć do leczenia po upływie 48 godzin od ostrej fazy zawału.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zaleca się przyjmowanie produktu Piramil codziennie o tej samej porze dnia. Tabletki można przyjmować przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż pokarm nie zmienia biodostępności produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Tabletki należy popijać płynem. Nie wolno ich żuć ani kruszyć.

Dorośli

Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Po rozpoczęciu leczenia produktem Piramil może wystąpić niedociśnienie tętnicze; jest ono bardziej prawdopodobne u pacjentów leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi. Należy zachować ostrożność, gdyż w tej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub) hiponatremia. Jeśli to możliwe, leki moczopędne należy odstawić 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Piramil (patrz punkt 4.4). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie odstawiono leku moczopędnego, leczenie produktem Piramil należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu Piramil należy ustalać w zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy zindywidualizować w zależności od profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontroli ciśnienia tętniczego. Produkt Piramil może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa Produkt Piramil należy włączać do leczenia stopniowo, z zalecaną dawką początkową 2,5 mg na dobę. U pacjentów z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. U tych pacjentów zaleca się zastosowanie dawki początkowej 1,25 mg i rozpoczęcie leczenia pod nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4).

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę można podwajać co 2 do 4 tygodni w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego; maksymalna dozwolona dawka produktu Piramil wynosi 10 mg/dobę. Produkt leczniczy podaje się zwykle raz na dobę.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

3 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Zalecana dawka początkowa produktu Piramil wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta. Zaleca się podwojenie dawki po jednym lub dwóch tygodniach leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech tygodni zwiększenie jej do docelowej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg produktu Piramil raz na dobę.

Patrz także wyżej dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie choroby nerek

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią

Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu Piramil wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta. Po dwóch tygodniach leczenia zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę, a po kolejnych dwóch tygodniach do 5 mg.

U pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu Piramil wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta. Po jednym lub dwóch tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę, a po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach do 10 mg. Docelowa dawka dobowa wynosi 10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określoną na podstawie białkomoczu ≥3 g/dobę

Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu Piramil wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Ustalanie dawkowania i dawka podtrzymująca Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta. Po dwóch tygodniach zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę, a po kolejnych dwóch tygodniach do 5 mg.

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa U pacjentów, których stan ustabilizowano lekiem moczopędnym, zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę produktu Piramil należy zwiększać, podwajając ją co jeden do dwóch tygodni, do uzyskania maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu w dwóch dawkach podzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

4 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Dawka początkowa u pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od ostrego zawału mięśnia sercowego wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli pacjent źle toleruje początkową dawkę 2,5 mg, przez dwa dni należy podawać dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę, potem zwiększyć ją do 2,5 mg, a następnie do 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać.

Patrz także wyżej dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę dobową zwiększa się stopniowo, podwajając ją w odstępach jednego do trzech dni, aż do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej 5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli to możliwe, dawkę podtrzymującą należy podawać w dwóch dawkach podzielonych.

Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać. Nadal nie ma dostatecznych danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV wg NYHA) bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. Jeśli podjęta zostanie decyzja o leczeniu pacjentów z tej grupy, zaleca się zastosowanie dawki początkowej 1,25 mg raz na dobę i zachowanie szczególnej ostrożności podczas każdorazowego zwiększenia dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Dobową dawkę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalać na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2): • jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, zmiana dawki początkowej (2,5 mg/dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg; • jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, zmiana dawki początkowej (2,5 mg/dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; • jeśli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a dawka maksymalna 5 mg/dobę; • u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poddawanych hemodializie: ramipryl jest dializowany w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a dawka maksymalna 5 mg/dobę; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem Piramil wolno rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

Osoby w podeszłym wieku Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów bardzo starych i słabych. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki początkowej, wynoszącej 1,25 mg.

Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ramiprylu u dzieci. Dostępne obecnie dane dotyczące ramiprylu zostały zamieszczone w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

◦ Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1 lub na inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE). ◦ Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym

5 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II). ◦ Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5). ◦ Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy w jedynej czynnej nerce. ◦ Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). ◦ Ramiprylu nie wolno stosować u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub niestabilnych hemodynamicznie. ◦ Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1. ◦ Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym zawierającym sakubitryl z walsartanem. Produktu Piramil nie wolno podawać przed upływem 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

→ Ciąża W okresie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA). Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorami ACE/AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE/AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

→ Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

• Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko znacznego nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:

• z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca
• z hemodynamicznie istotnym upośledzeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej)
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką
• z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne)
• z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem
• poddawanych dużym operacjom lub znieczulanych środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez łączenie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

6 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

• Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

• Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

→ Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Operacja Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją.

Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę produktu, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko upośledzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienia nerki.

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem leczniczym zawierającym sakubitryl z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Stosowania sakubitrylu z walsartanem nie należy rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu Piramil, a stosowania produktu Piramil nie należy rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną może zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Należy zachować ostrożność, jeśli rozpoczyna się stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) i wildagliptyny u pacjentów przyjmujących już inhibitor ACE.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Piramil, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez nich).

Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie produktu Piramil trzeba przerwać. Należy szybko podjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie produktu Piramil.

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia/stężenie potasu w surowicy U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Piramil, obserwowano hiperkaliemię. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, gdyż hamują uwalnianie aldosteronu.

7 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Działanie to nie jest zwykle znaczące u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak hiperkaliemia może wystąpić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku powyżej 70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, z takimi zaburzeniami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna i (lub) u pacjentów przyjmujących preparaty potasu (w tym zamienniki soli kuchennej zawierające potas), leki moczopędne oszczędzające potas oraz inne produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu w surowicy, np. trimetoprim lub kotrimoksazol (znany również jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza produkty lecznicze z grupy antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie wymienionych substancji/produktów leczniczych, zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny; zaleca się u nich kontrolowanie stężenia potasu w surowicy oraz czynności nerek (patrz punkt 4.5).

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.

Neutropenia/agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy kontrolować liczbę krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem takich działań niepożądanych, jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leczenie skojarzone przeciwwskazane

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych innej klasy.

8 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Produkty lecznicze zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem leczniczym zawierającym sakubitryl z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Środki ostrożności

Produkty lecznicze zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy, NEP (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4 (np. wildagliptyną) może zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Leczenie należy rozpoczynać z zachowaniem ostrożności.

Leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w surowicy (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus) Mimo że stężenie potasu w surowicy pozostaje zazwyczaj w zakresie prawidłowym, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), preparaty potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą znacząco zwiększyć stężenie potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ramiprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), gdyż trimetoprim działa jak diuretyk oszczędzający potas, np. amiloryd. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ramiprylu z wymienionymi lekami. Jeśli leczenie skojarzone jest wskazane, należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 dla leków moczopędnych).

Sympatykomimetyki oraz inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu Piramil Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na liczbę krwinek Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Konieczne jest kontrolowanie stężenia litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy

9 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Należy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania produktu Piramil. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Piramil nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne. Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE/antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”. Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią Ze względu na niewystarczające dostępne informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego stosowania. Preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, stanowiąc w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie innych leków na ramipryl. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia lub agranulocytoza.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione

10 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość/Klasyfikacja układów i narządów

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Leukopenia (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi

Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększone miano przeciwciał przeciwjądrowych Zaburzenia endokrynologiczne

Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie stężenia potasu we krwi

Jadłowstręt, zmniejszony apetyt, Zmniejszenie stężenia sodu we krwi

Zaburzenia psychiczne Obniżenie nastroju, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym senność

Stan splątania Zaburzenia uwagi

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, parestezje, brak smaku, zaburzenia smaku

Drżenie, zaburzenia równowagi Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia zdolności psycho-motorycznych, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu Zaburzenia oka Zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie

Zapalenie spojówek

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia słuchu, szum w uszach Zaburzenia serca Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie

Uderzenia gorąca Zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja, zapalenie naczyń

Objaw Raynauda

Zaburzenia układu oddechowego,

Suchy, drażniący kaszel, zapalenie

Skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy, przekrwienie

11 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

klatki piersiowej i śródpiersia oskrzeli, zapalenie zatok, duszność

błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty

Zapalenie trzustki (opisywano wyjątkowe przypadki zakończone zgonem po zastosowaniu inhibitorów ACE), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, suchość w jamie ustnej

Zapalenie języka Zapalenie jamy ustnej, afty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny sprzężonej

Żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątroby

Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestatyczne lub cytolityczne (w wyjątkowych przypadkach zakończone zgonem) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka, zwłaszcza plamistogrudkowa

Obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach zwężenie dróg oddechowych na skutek obrzęku naczynioruchowego może zakończyć się zgonem; świąd, nadmierne pocenie się

Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska

Nadwraż -liwość na światło

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostaciowy pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Skurcze mięśni, bóle mięśni Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, nasilenie istniejącego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Przemijająca impotencja, osłabione libido

Ginekomastia

12 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Ból w klatce piersiowej, uczucie zmęczenia

Gorączka Astenia

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu oceniano w trakcie 2 badań klinicznych u 325 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat. Wprawdzie rodzaj i nasilenie działań niepożądanych były podobne do obserwowanych u dorosłych, ale niżej wymienione działania występowały częściej u dzieci: tachykardia, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa: u dzieci i młodzieży „często” (tzn. ≥1/100 do <1/10), a u dorosłych „niezbyt często” (tzn. ≥1/1000 do <1/100); zapalenie spojówek: u dzieci i młodzieży „często” (tzn. ≥1/100 do <1/10), a u dorosłych „rzadko” (tzn. ≥1/10 000 do <1/1000); drżenie i pokrzywka: u dzieci i młodzieży „niezbyt często” (tzn. ≥1/1000 do <1/100), a u dorosłych „rzadko” (tzn. ≥1/10 000 do <1/1000).

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacząco od profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek.

Postępowanie Pacjenta należy uważnie monitorować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu zachowania stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą hemodializy.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE). Kod ATC: C09AA05

Mechanizm działania Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten

13 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do aktywnej substancji kurczącej naczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozkład bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i niską aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.

Działania farmakodynamiczne

Właściwości przeciwnadciśnieniowe Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół nie stwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. U większości pacjentów działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzane po 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje się zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego 2 lata). Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego z odbicia.

Niewydolność serca Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego u pacjentów w czynnościowych klasach II–IV według NYHA (New York Heart Association), jako uzupełnienie standardowego leczenia diuretykami i opcjonalnie glikozydami naparstnicy. Stwierdzono korzystny wpływ produktu leczniczego na hemodynamikę w sercu (obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory, zmniejszony całkowity obwodowy opór naczyniowy, zwiększona pojemność minutowa i lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza również aktywację neuroendokrynną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie (badanie HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation study), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii ponad 9200 pacjentów. Do badania włączono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego z powodu choroby sercowo-naczyniowej o podłożu miażdżycowym (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, małe stężenie cholesterolu frakcji HDL lub palenie tytoniu). Badanie wykazało, że ramipryl znacząco statystycznie zmniejsza częstość zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, samych i łącznie (pierwszorzędowe złożone punkty końcowe).

Badanie HOPE – główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne (95% CI) Wartość p

% % Wszyscy pacjenci n=4645 n=4652 Pierwszorzędowy 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

14 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

złożony punkt końcowy Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 Udar mózgu 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 Drugorzędowe punkty końcowe Zgon z dowolnej przyczyny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS

Hospitalizacja z powodu niewydolności serca 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

Powikłania cukrzycy 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE, będącym uprzednio zdefiniowaną częścią badania HOPE, porównano wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do stosowanego schematu leczniczego z działaniem placebo u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.

Podstawowa analiza wykazała, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i u 149 (8,4%) przyjmujących placebo rozwinęła się jawna nefropatia, co odpowiada wartości RRR (względne zmniejszenie ryzyka) 24%; 95% CI [3-40], p=0,027.

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy), wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych zaplanowano w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na szybkość zmniejszania filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub zwiększonym ciśnieniem tętniczym (w wieku od 18 do 70 lat) i z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka w moczu >1 i <3 g/dobę) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/dobę) na skutek przewlekłej, niecukrzycowej nefropatii. Obie podgrupy pacjentów poddano stratyfikacji.

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że średnia wartość zmniejszenia GFR na miesiąc była niższa u pacjentów leczonych ramiprylem niż w grupie placebo: –0,54 (0,66) vs. –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038. Różnica między grupami wynosiła więc 0,34 [0,03–0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło złożony drugorzędowy punkt końcowy w postaci podwojenia wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowej niewydolności nerek (konieczność dializy lub przeszczepienia nerki) vs. 45,5% w grupie placebo (p=0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwości

15 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego W badaniu AIRE (The Acute Infarction Ramipril Efficacy) wzięło udział ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie wykazało, że po średnio 15-miesięcznym okresie obserwacji umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI [11-40%]).

Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo klinicznym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 244 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). Pacjentom podawano ramipryl w małej, średniej lub dużej dawce, aby uzyskane stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadało stężeniu po podaniu dawek z zakresu stosowanych u dorosłych (na podstawie masy ciała): 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Pod koniec

badania), ale podawany w największej dawce zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich oraz dużych dawkach znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Działania takiego nie obserwowano 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i z eskalacją dawki u 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (75% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wykazywało niewielki (ale nieistotny statystycznie) powrót do wartości wyjściowych po podaniu dawek ramiprylu ze wszystkich trzech badanych zakresów: dawki małej (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średniej (2,5 mg – 10 mg) lub dawki dużej (5 mg – 20 mg), na podstawie masy ciała. W badanej populacji pediatrycznej nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania, określony na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym ramiprylu w dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.

Dystrybucja Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%.

Metabolizm

16 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie Metabolity wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy w dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem.

Karmienie piersią Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Inne szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2) Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej u osób z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby

Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pediatrycznych pacjentów w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała >10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka. Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów. Badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazały u wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w obrazie krwi. Dawki dobowe 250 mg/kg mc./dobę powodowały u psów i małp znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały (brak szkodliwych działań) dobowe dawki ramiprylu, odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę. U bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu, obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazano właściwości teratogennych. Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci. Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych).

17 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemu dwutlenek Glicyny chlorowodorek Glicerolu dibehenian

Piramil 2,5 mg: żelaza tlenek żółty (E 172) Piramil 5 mg: żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry miękkie Aluminium/LDPE/LDPE/Aluminium lub OPA/Aluminium/PE/PE/Aluminium albo OPA/Aluminium/PVC/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: Piramil 1,25 mg: 20, 28, 30, 50, 100, 100x1, 250 tabletek Piramil 2,5 mg, Piramil 5 mg, Piramil 10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 100x1, 250 tabletek

Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria

18 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/059 resp

Piramil 1,25 mg Pozwolenie nr 11236 Piramil 2,5 mg Pozwolenie nr 11237 Piramil 5 mg Pozwolenie nr 11238 Piramil 10 mg Pozwolenie nr 14750

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.01.2005 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.12.2009 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

13.09.2019 r.