Ramizek Inda, 5 mg + 1,5 mg, Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu

Ramizek Inda, 5 mg + 1,5 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Ramizek Inda, 10 mg + 1,5 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu

Ramizek Inda, 5 mg + 1,5 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu: Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 5 mg ramiprylu i 1,5 mg indapamidu

Ramizek Inda, 10 mg + 1,5 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu: Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 10 mg ramiprylu i 1,5 mg indapamidu

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza

• Każda tabletka 5 mg + 1,5 mg zawiera 182,95 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
• Każda tabletka 10 mg + 1,5 mg zawiera 266,61 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Ramizek Inda, 5 mg + 1,5 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu: Żółte do lekko żółtego, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki, o średnicy 9 mm, z wytłoczeniem „5” po jednej stronie

Ramizek Inda, 10 mg + 1,5 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu: Pomarańczowe do lekko pomarańczowych, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki, o średnicy 9 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ramizek Inda jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego jako terapia substytucyjna u dorosłych pacjentów z odpowiednio kontrolowanym ciśnieniem krwi za pomocą ramiprylu i indapamidu podawanych jednocześnie w takiej samej dawce, jak w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Ramizek Inda to jedna tabletka raz na dobę.

Produktu leczniczego Ramizek Inda nie należy stosować w leczeniu początkowym. Może być on stosowany jedynie u pacjentów u których dawka początkowa została ustalona za pomocą oddzielnych leków. Dawki poszczególnych składników powinny być dostosowane do profilu pacjenta i kontroli ciśnienia krwi.

3/23

Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, schemat dawkowania powinien być najpierw indywidualnie ustalony, przy użyciu oddzielnych produktów zawierających ramipryl i indapamid, a po jego ustaleniu leczenie można zmienić na Ramizek Inda. Przy większych dawkach działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu nie ulega wzmocnieniu, ale zwiększa się działanie saluretyczne.

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4): W ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) stosowanie produktu Ramizek Inda jest przeciwwskazane. Leki moczopędne tiazydowe i leki o podobnym działaniu są w pełni skuteczne tylko wtedy, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub zaburzona jedynie w niewielkim stopniu. W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i dawki podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy indywidualnie dostosować dawkę, stosując oddzielne produkty z ramiprylem i indapamidem. Dawka dobowa ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalona na podstawie klirensu kreatyniny.

• Jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, maksymalna dawka dobowa produktu Ramizek Inda wynosi 10 mg + 1,5 mg.
• Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, maksymalna dawka dobowa produktu Ramizek Inda wynosi 5 mg + 1,5 mg. Zazwyczaj obserwacja lekarska obejmuje częstą kontrolę stężenia kreatyniny i potasu. Podczas leczenia produktem Ramizek Inda należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W przypadku pogorszenia czynności nerek należy zaprzestać stosowania produktu Ramizek Inda i zastąpić go odpowiednio dostosowanymi poszczególnymi składnikami.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4): U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Ramizek Inda 10 mg + 1,5 mg, z powodu większego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. U osób w podeszłym wieku stężenie kreatyniny w osoczu musi być dostosowane do wieku, masy ciała i płci. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być leczeni produktem Ramizek Inda, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub tylko minimalnie zaburzona.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4): W zaburzeniach czynności wątroby leczenie produktem Ramizek Inda jest przeciwwskazane, ponieważ maksymalna dawka dobowa ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 2,5 mg.

Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu Ramizek Inda u dzieci i młodzieży z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Sposób podawania Podanie doustne. Jedna tabletka na 24 godziny, najlepiej rano, należy połykać w całości, popijając wodą i nie rozgryzać. Ponieważ pokarm nie wpływa na wchłanianie ramiprylu ani indapamidu, Ramizek Inda może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ramipryl, indapamid, inne inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), inne sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4/23

Dotyczy ramiprylu

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ramizek Inda z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
• Jednoczesne stosowanie z terapią sakubitrylem z walsartanem. Leczenie produktem Ramizek Inda nie może być rozpoczęte wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkty 4.4 i 4.5).
• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany wcześniejszym obrzękiem naczynioruchowym z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II).
• Leczenie pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz punkt 4.5).
• Znaczne obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy jednej czynnej nerki.
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• Stany hipotensyjne lub niestabilne hemodynamicznie.

Dotyczy indapamidu

• Ciężka niewydolność nerek.
• Encefalopatia wątrobowa lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Hipokaliemia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się do produktów jednoskładnikowych mają zastosowanie do Ramizek Inda.

Dotyczy ramiprylu Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl lub antagonistami receptora angiotensyny II w okresie ciąży. O ile kontynuacja leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II nie jest uważana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne metody leczenia nadciśnienia tętniczego, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, a w razie konieczności rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci szczególnie narażeni na niedociśnienie tętnicze • Pacjenci ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron Pacjenci ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ryzyko znacznego spadku ciśnienia krwi i pogorszenia czynności nerek z powodu zahamowania działania ACE, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany diuretyk są podawane po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i konieczny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia krwi, w przypadku:

• pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• pacjentów z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej)
• pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką
• pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub hiponatremia (w tym pacjentów przyjmujący diuretyki)
• pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem
• pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczulani lekami mogącymi wywołać niedociśnienie.

5/23

Na ogół, zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działanie korygujące należy dokładnie rozważyć w stosunku do ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-AngiotensinAldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

• Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

• Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarskiego.

• Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2.)

Zabiegi chirurgiczne Zaleca się, aby w miarę możliwości przerwać leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jak ramipryl, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy ocenić czynność nerek i dostosować dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczny jest szczególnie dokładny nadzór (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Obrzęk naczynioruchowy Obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem zgłaszano obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.8). W przypadku obrzęku naczynioruchowego należy przerwać stosowanie ramiprylu. Leczenie w nagłych wypadkach należy rozpocząć niezwłocznie. Pacjent powinien być pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin i wypisany do domu po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem zgłaszano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia sakubitrylem z walsartanem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki ramiprylu. Leczenie produktem Ramizek Inda nie może być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku

6/23

naczynioruchowego (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną u pacjentów już przyjmujących inhibitor ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i inne alergeny jest zwiększone w przypadku zahamowania działania ACE. Przed zastosowaniem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: Hiperkaliemia Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to zwykle nie jest istotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub stanami, takimi jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna i (lub) u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, z niekontrolowaną cukrzycą, przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), diuretyki oszczędzające potas, trimetoprim lub kotrimoksazol znany również jako trimetoprim+sulfametoksazol, a zwłaszcza antagoniści aldosteronu lub antagoniści receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE należy zachować ostrożność stosując diuretyki oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny, a także monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie stężenia elektrolitów: Hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) z późniejszą hiponatremią. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u pacjentów w podeszłym wieku i u innych pacjentów zagrożonych hiponatremią.

Neutropenia i (lub) agranulocytoza Neutropenia i (lub) agranulocytoza, a także małopłytkowość i niedokrwistość były rzadko obserwowane, zgłaszano również zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolę liczby leukocytów w celu wykrycia możliwej leukopenii. Zaleca się częstszą kontrolę w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne Inhibitory ACE powodują większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u osób rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel Zgłaszano przypadki kaszlu podczas stosowania inhibitorów ACE. Zazwyczaj kaszel ten jest nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po przerwaniu terapii. Kaszel wywołany inhibitorem ACE powinien być brany pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej kaszlu.

Dotyczy indapamidu

Zaburzenia czynności wątroby W przypadku zaburzenia czynności wątroby, leki moczopędne o działaniu podobnym do tiazydów mogą powodować encefalopatię wątrobową, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi wodnoelektrolitowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać podawanie leku moczopędnego.

7/23

Nadwrażliwość na światło: Opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych oraz leków o podobnym działaniu (patrz punkt 4.8). Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów narażonych na działanie promieni słonecznych lub sztucznego promieniowania UVA.

• Równowaga wodno-elektrolitowa: • Stężenie sodu w osoczu: Należy zmierzyć stężenie sodu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach. Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego niezbędne jest regularna kontrola, które powinna być jeszcze częstsza u pacjentów w podeszłym wieku i z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Każde leczenie moczopędne może powodować hiponatremię, czasem z poważnymi jej konsekwencjami. Hiponatremia z hipowolemią może być odpowiedzialna za odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania i stopień tego działania są niewielkie.

• Stężenie potasu w osoczu: Niedobór potasu z hipokaliemią jest głównym ryzykiem związanym ze stosowaniem leków moczopędnych tiazydowych i leków o podobnym działaniu. Hipokaliemia może powodować zaburzenia dotyczące mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii.

Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia hipokaliemii (< 3,4 mmol/l) szczególnie w grupach wysokiego ryzyka, tj. pacjenci w podeszłym wieku, niedożywieni i (lub) leczonych wieloma lekami, z marskością wątroby z obrzękiem i wodobrzuszem, chorobą wieńcową i niewydolnością serca. W tej sytuacji hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność produktów zawierających glikozydy naparstnicy i ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Osoby z długim odstępem QT są również zagrożone, niezależnie od tego, czy jest to zaburzenie wrodzone, czy jatrogenne. Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, jest wówczas czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, w szczególności potencjalnie śmiertelnego częstoskurczu typu torsade de pointes.

We wszystkich sytuacjach wskazanych powyżej wymagana jest częstsza kontrola stężenia potasu w osoczu. Pierwszy pomiar stężenia potasu w osoczu należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia.

Wykrycie hipokaliemii wymaga jej skorygowania. Hipokaliemia występująca w skojarzeniu z małym stężeniem magnezu w surowicy może być oporna na leczenie, chyba że stężenie magnezu w surowicy zostanie skorygowane.

• Stężenie magnezu w osoczu Wykazano, że leki moczopędne tiazydowe i leki o podobnym działaniu, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

• Stężenie wapnia w osoczu: Leki moczopędne tiazydowe i leki o podobnym działaniu mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować nieznaczne i przejściowe zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Wyraźna hiperkalcemia może być spowodowana wcześniej nierozpoznaną nadczynnością przytarczyc. Leczenie należy przerwać przed rozpoczęciem badania czynności przytarczyc.

• Stężenie glukozy we krwi:

8/23

Kontrola stężenia glukozy we krwi jest ważne u diabetyków, szczególnie w przypadku współistniejącej hipokaliemii.

• Kwas moczowy: Skłonność do napadów dny może być zwiększona u pacjentów z hiperurykemią.

• Czynność nerek a leki moczopędne: Tiazydowe leki moczopędne i leki o podobnym działaniu są w pełni skuteczne tylko wtedy, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub zaburzona tylko w niewielkim stopniu (stężenie kreatyniny w osoczu poniżej poziomu 25 mg/l, tj. 220 μmol/l u osoby dorosłej). U osób w podeszłym wieku stężenie kreatyniny w osoczu musi być dostosowane do wieku, masy ciała i płci. Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, wywołanej przez leki moczopędne na początku leczenia, powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w osoczu. Ta przejściowa czynnościowa niewydolność nerek nie ma konsekwencji u osób z prawidłową czynnością nerek, ale może pogorszyć istniejącą wcześniej niewydolność nerek.

• Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta: Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji prowadzącą do nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przemijającej krótkowzroczności i ostrej jaskry zamkniętego kąta. Do objawów należą: nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka i zwykle występujące w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawową metodą leczenia jest jak najszybsze zaprzestanie przyjmowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne natychmiastowe leczenie farmakologiczne lub chirurgiczne. Wystąpienie w przeszłości alergii na sulfonamidy lub penicylinę może być związane z ryzykiem wystąpienia rozwijającej się ostrej jaskry z zamkniętego kąta.

Substancje pomocnicze

Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki niezalecane do jednoczesnego stosowania:

Interakcje wspólne dla ramiprylu i indapamidu Lit: Wydalanie litu jest zmniejszone przez inhibitory ACE i leki moczopędne, co skutkuje zwiększonym stężeniem litu w osoczu z objawami przedawkowania, podobnie jak w przypadku diety ubogosodowej. Jeśli jednak konieczne jest leczenie skojarzone inhibitorem ACE i lekiem moczopędnym, konieczne jest dokładne kontrolowanie stężenia litu w osoczu i dostosowanie dawki.

Dotyczy ramiprylu Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny

9/23

II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa to ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem. Leczenia sakubitrylem i walsartanem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki ramiprylu.

Leczenie pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych (np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego rodzaju błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie następujące leki:

Interakcje wspólne dla ramiprylu i indapamidu Leki przeciwnadciśnieniowe i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, środki znieczulające, duże spożycie alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): Należy spodziewać się zwiększenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego (leki moczopędne, patrz punkt 4.2)

Allopurinol Jednoczesne stosowanie indapamidu może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol, natomiast skojarzenie z ramiprylem może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2 i kwas acetylosalicylowy: Należy spodziewać się zmniejszenia działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu i indapamidu. Ponadto, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE lub indapamidu i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka niewydolności nerek, zwłaszcza u pacjentów odwodnionych (zmniejszone przesączanie kłębuszkowe) oraz do zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia kaliemii. Należy nawodnić pacjenta; monitorować czynność nerek na początku leczenia.

Dotyczy ramiprylu Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim i w skojarzeniu z sulfametoksazolem, takrolimusem, cyklosporyną): Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczne jest bardzo dokładna kontrola stężenia potasu w surowicy.

Leki sympatykomimetyczne wazopresorowe i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefryna), które mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: Zalecane jest monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać morfologię krwi: Zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

10/23

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Inhibitory mTOR lub inhibitory DPP-IV: Zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego jest możliwe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, takie jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna. Należy zachować ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).

Inhibitory neprylizyny (NEP): Zgłaszano zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i inhibitorów NEP, takich jak racekadotryl (patrz punkt 4.4).

Dotyczy indapamidu Leki indukujące torsade de pointes:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid),
• leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid),
• niektóre leki przeciwpsychotyczne: • pochodne fenotiazyny (chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), • pochodne benzamidu (amisulpiryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd) • pochodne butyrofenonu (droperydol, haloperydol) • inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd), • inne substancje: beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna.

Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, zwłaszcza torsade de pointes (czynnikiem ryzyka jest hipokaliemia).

Przed wprowadzeniem tego skojarzenia należy monitorować hipokaliemię i w razie konieczności skorygować ją. Należy kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu i EKG.

Należy stosować substancje, które nie powodują torsade de pointes w obecności hipokaliemii.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE): Ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego i (lub) ostrej niewydolności nerek w przypadku rozpoczęcia leczenia ACE w obecności istniejącego wcześniej niedoboru sodu (szczególnie u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, gdy wcześniejsze leczenie moczopędne mogło spowodować niedobór sodu, konieczne jest:

• przerwać stosowanie leku moczopędnego na 3 dni przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE i w razie konieczności wznowić leczenie diuretykiem hipokaliemicznym;
• lub podawać małe dawki początkowe inhibitora ACE i stopniowo zwiększać dawkę.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy rozpocząć leczenie od bardzo małej dawki inhibitora ACE, jeśli to możliwe po zmniejszeniu dawki przyjmowanego jednocześnie diuretyku hipokaliemicznego.

We wszystkich przypadkach należy monitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny w osoczu) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Inne leki powodujące hipokaliemię: amfoterycyna B (iv.), gliko- i mineralokortykosteroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę: Zwiększone ryzyko wystąpienia hipokaliemii (działanie addycyjne).

11/23

Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i korygować w razie potrzeby, w szczególności podczas równoczesnego leczenia glikozydami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające nie pobudzające perystaltyki.

Glikozydy naparstnicy: Hipokaliemia predysponuje do wystąpienia objawów toksycznego działania glikozydów naparstnicy. Konieczna jest kontrola stężenia potasu w osoczu i EKG, a jeśli to konieczne, dostosowanie leczenia.

Należy rozważyć jednoczesne stosowanie następujących leków: Dotyczy indapamidu Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, spironolakton, triamteren): Chociaż racjonalne kojarzenie tych leków jest korzystne u niektórych pacjentów, hipokaliemia (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą) lub hiperkaliemia mogą nadal występować. Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i EKG, a jeśli to konieczne, ponownie rozważyć sposób leczenia.

Metformina: Zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej metforminą ze względu na możliwość wystąpienia czynnościowej niewydolności nerek związanej ze stosowaniem leków moczopędnych, a zwłaszcza diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, gdy stężenie kreatyniny w osoczu jest większe niż 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet.

Środki kontrastujące zawierające jod: W przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi zwiększa się ryzyko ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek jodowego środka kontrastującego. Przed zastosowaniem tego środka należy odpowiednio nawodnić pacjenta.

Wapń (sole wapnia): Ryzyko hiperkalcemii wynikającej ze zmniejszonego wydalania wapnia przez nerki.

Cyklosporyna, takrolimus: Ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu, bez zmiany stężenia cyklosporyny we krwi, nawet jeśli nie występuje utrata wody i (lub) sodu.

Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (stosowane ogólnoustrojowo): Zmniejszone działanie przeciwnadciśnieniowe - zatrzymywanie wody i (lub) sodu spowodowane kortykosteroidami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Dotyczy ramiprylu

Nie zaleca się stosowania ramiprylu w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest on przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie były jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uważana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, które ma ustalony profil bezpieczeństwa do stosowania w ciąży. Po zdiagnozowaniu ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE, a w razie konieczności rozpocząć leczenie alternatywne.

12/23

Wiadomo, że narażenie na inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działanie na noworodki (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3 "Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie"). Jeśli ekspozycja na inhibitory ACE wystąpiła od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne oceniające czynność nerek i oceniające czaszkę. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być starannie obserwowane pod kątem niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Dotyczy indapamidu Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) dotyczących stosowania indapamidu u kobiet w ciąży. Długotrwałe narażenie na lek tiazydowy w trzecim trymestrze ciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, a także przepływ maciczno-łożyskowy krwi, co może powodować niedokrwienie płodu i łożyska oraz opóźnienie wzrostu.

Karmienie piersią: Dotyczy ramiprylu Ze względu na brak wystarczających informacji na temat stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się stosowania ramiprylu i preferowane są alternatywne metody leczenia o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią.

Dotyczy indapamidu Nie ma wystarczających informacji na temat przenikania indapamidu lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Może wystąpić nadwrażliwość na leki pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, które w okresie karmienia piersią są związane ze zmniejszeniem lub nawet zahamowaniem wydzielania mleka.

Nie zaleca się stosowania indamidu w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Żadna z substancji czynnych, ani produkt Ramizek Inda nie wpływają na szybkość reakcji, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem krwi, szczególnie na początku leczenia lub w skojarzeniu z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn może być zaburzona.

4.8 Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem. Do ciężkich działań niepożądanych należą: udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenia i (lub) agranulocytoza. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z indapamidem są hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób z predyspozycjami do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypki plamisto-grudkowe.

Większość działań niepożądanych dotyczących parametrów klinicznych lub laboratoryjnych jest zależna od dawki. Ramizek Inda, może powodować następujące działania niepożądane przedstawione zgodnie z częstością występowania, z zastosowaniem następującej klasyfikacji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1,000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000); bardzo rzadko (<1/10,000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

13/23

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Ramipryl Indapamid

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Eozynofilia Rzadko Leukopenia (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek krwi Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, leukopenia, małopłytkowość Nieznana Aplazja szpiku, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Zwiększenie stężenia potasu we krwi Hipokaliemia

Niezbyt często Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu Hiponatremia

Rzadko Hipochloremia, hipomagnezemia Bardzo rzadko Hiperkalcemia Nieznana Zmniejszenie stężenia sodu we krwi Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Obniżenie nastroju, zaburzenia lękowe, nerwowość, niepokój, zaburzenia snu, w tym senność Rzadko Stany splątania Nieznana Zaburzenia uwagi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia

14/23

obwodowego, parestezje, brak czucia smaku, zaburzenia czucia smaku, Rzadko Drżenie, zaburzenia równowagi Zawroty głowy, zmęczenie, ból głowy, parestezje Nieznana Niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia zdolności psychomotorycznych, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu

Omdlenie

Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie Rzadko Zapalenie spojówek Nieznana Krótkowzroczność, niewyraźne widzenie, zaburzenie widzenia, ostra jaskra zamkniętego kąta, wysięk naczyniówkowy Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko Zaburzenia słuchu, szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatania, obrzęki obwodowe Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu Nieznana Zaburzenia torsade de pointes (potencjalnie śmiertelne) (patrz punkty

4.4 i 4.5)

Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna, omdlenia Niezbyt często Nagłe zaczerwienienie twarzy Rzadko Zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych Bardzo rzadko Niedociśnienie tętnicze Nieznana Objaw Raynauda

15/23

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często Nieproduktywny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, duszność Niezbyt często Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie objawów astmy, obrzęk błony śluzowej jamy nosowej Zaburzenia żołądka i jelit Często Zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty Niezbyt często Zapalenie trzustki (przypadki śmiertelne były bardzo sporadycznie stwierdzane podczas stosowania inhibitorów ACE), podwyższenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość w jamie ustnej

Wymioty

Rzadko Zapalenie języka Nudności, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Nieznana Aftowe zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) bilirubiny sprzężonej Rzadko Żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów Bardzo rzadko Nieprawidłowa czynność wątroby Nieznana Ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (przypadki zgonu

Możliwość rozwoju encefalopatii wątrobowej w przebiegu niewydolności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4)

16/23

występowały bardzo rzadko) Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, w szczególności plamistogrudkowa

Reakcje nadwrażliwości, wysypki plamistogrudkowe Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach zwężenie dróg oddechowych wywołane obrzękiem naczynioruchowym może zakończyć się zgonem; świąd, nadmierne pocenie się

Plamica

Rzadko Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza, Bardzo rzadko Nadwrażliwość na światło Obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona Nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie

Możliwe nasilenie objawów współistniejącego tocznia rumieniowatego układowego, reakcje nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często Skurcze mięśni, bóle mięśniowe Niezbyt często Bóle stawów Nieznana Skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle mięśni, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, wielomocz, nasilenie uprzednio istniejącego białkomoczu, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zwiększone

17/23

stężenie kreatyniny we krwi Bardzo rzadko Niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Przemijająca impotencja, obniżenie libido Zaburzenia erekcji

Nieznana Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Ból w klatce piersiowej, zmęczenie Niezbyt często Gorączka Rzadko Osłabienie Badania diagnostyczne Nieznana Wydłużony odstęp QT na elektrokardiogramie (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zwiększenie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4) Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi (patrz punkt 4.4) Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: + 48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowania

Objawy Objawami związanymi z przedawkowaniem leku Ramizek Inda mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych, zaburzenia wodno-elektrolitowe (hiponatremia, hipokaliemia) (z wyraźnym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Ze względu na zatrucie indapamidem należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nudności, wymiotów, skurczów mięśni, zawrotów głowy, senności, dezorientacji, poliurii lub oligurii, które mogą prowadzić do wystąpienia anurii (w wyniku hipowolemii).

Postępowanie Pacjent powinien być ściśle monitorowany, a leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspomagający. Sugerowane środki obejmują pierwotną detoksykację (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraz środki mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu), a także przywrócenie prawidłowej równowagi wodno-elektrolitowej w specjalistycznym ośrodku.

Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest słabo usuwany z krążenia ogólnego przez hemodializę.

18/23

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: ramipryl i leki moczopędne, kod ATC: C09BA05

Mechanizm działania

Ramipryl Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I (synonimy: konwertaza angiotensyny; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przemianę angiotensyny I w aktywną substancję zwężającą naczynia krwionośne angiotensynę II, a także rozkład aktywnej bradykininy rozszerzającej naczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozkurczu naczyń krwionośnych. Angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była mniejsza u pacjentów rasy czarnej (Afro-Karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle w populacji nadciśnieniem z niskim aktywnością reniny) niż u pacjentów pozostałych ras.

Indapamid Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych podobnych do tiazydowych leków moczopędnych, które działają poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerki. Zwiększa to wydalanie sodu i chlorków oraz, w mniejszym stopniu, wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób objętość wydalanego moczu i działając przeciwnadciśnieniowo.

Działanie farmakodynamiczne

Dotyczy ramiprylu Właściwości hipotensyjne: Podanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Nie stwierdza się większych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we współczynniku przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez wyrównawczego zwiększenia częstości pracy serca. U większości pacjentów działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki staje się widoczne po upływie 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki występuje zwykle od 3 do 6 godzin po podaniu doustnym. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku terapii ciągłej ramiprylem jest na ogół widoczne po 3 do 4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałej terapii trwającej 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

19/23

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dotyczy indapamidu W badaniach II i III fazy z zastosowaniem indapamidu w monoterapii wykazano działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Działanie to występowało po podaniu dawek, których działanie moczopędne było łagodne.

Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu jest związane z poprawą podatności tętnic oraz zmniejszeniem oporu naczyniowego i całkowitego oporu obwodowego. Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca. Leki moczopędne z grupy tiazydów i leki o podobnym działaniu wykazują terapeutyczne plateau i powyżej określonej dawki zwiększa się jedynie częstość występowania działań niepożądanych. Nie należy zwiększać dawki, jeżeli leczenie jest nieskuteczne.

Podczas krótko-, średnio- i długoterminowego leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• nie wpływa niekorzystnie na metabolizm lipidów: triglicerydy, frakcję LDL cholesterolu oraz frakcję HDL cholesterolu;
• nie wpływa niekorzystnie na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym chorych na cukrzycę.

Populacja dzieci i młodzieży Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ramizek Inda u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne (patrz punkt 4.2).

Dotyczy ramiprylu W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% pierwotnym) w wieku 6 do 16 lat pacjenci otrzymywali małą, średnią lub dużą dawkę ramiprylu, tak aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające zakresowi dawek u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w przeliczeniu na masę ciała. Pod koniec 4. tygodnia ramipryl okazał się nieskuteczny pod względem obniżania skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze w grupie największej dawki. Średnia i duża dawka ramiprylu powodowały istotne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z udokumentowanym nadciśnieniem tętniczym.

20/23

Takiego działania leku nie stwierdzano w trwającym 4 tygodnie badaniu ze zwiększaniem dawki, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym odstawiano lek, u 218 dzieci w wieku 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym), w którym rozkurczowe i skurczowe wartości ciśnienia tętniczego wykazywały umiarkowany efekt „z odbicia”, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych, w przypadku wszystkich badanych poziomów dawkowania (0,625 mg do 2,5 mg), po średniej dawce (2,5 mg do 10 mg) lub po dużej dawce (5 mg do 20 mg) ramiprylu w przeliczeniu na masę ciała. Ramipryl nie wykazywał liniowej zależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji dzieci.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dotyczy ramiprylu Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego: maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu osiągane jest w ciągu jednej godziny. Poziom wchłaniania, określony na podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi co najmniej 56% i nie ma na niego istotnego wpływu obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie ramiprylatu, jedynego czynnego metabolitu ramiprylu, w osoczu osiągane jest 2-4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwyczajowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągane około czwartego dnia leczenia.

Dystrybucja Wiązanie rampirylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu a następnie do estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat wykazuje przedłużoną fazę końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę dawki ramiprylu efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i dłuższy dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, a stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów jest zwiększone. Maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak od tych obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

Karmienie piersią Pojedyncza doustna dawka ramiprylu powodowała niewykrywalne stężenie ramiprylu i jego metabolitu w mleku ludzkim. Jednak wpływ wielokrotnych dawek nie jest znany.

21/23

Populacja dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania Ramizek Inda u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 16 lat o masie ciała ≥ 10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz ze wzrostem wieku dzieci w każdej grupie dawkowania. Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała poziom ekspozycji porównywalny z poziomem ekspozycji u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci powodowała wyższe narażenie niż maksymalna zalecana dawka 10 mg na dobę u dorosłych.

Dotyczy indapamidu Indapamid w dawce 1,5 mg jest dostarczany w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, opartej na systemie matrycowym, w którym substancja lecznicza jest utrzymywana we wnętrzu tabletki w rozproszeniu, co umożliwia przedłużone uwalnianie indapamidu.

Wchłanianie: Uwolniona część indapamidu jest szybko i całkowicie wchłaniana w przewodzie pokarmowym. Pokarm nieznacznie zwiększa szybkość wchłaniania, ale nie ma wpływu na ilość wchłanianego leku. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu pojedynczej dawki występuje po około 12 godzinach. Wielokrotne podawanie dawek zmniejsza różnice w stężeniach w surowicy pomiędzy dwiema dawkami. Istnieją różnice indywidulane.

Dystrybucja: Wiązanie indapamidu z białkami osocza wynosi 79%. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Stan stacjonarny osiąga się po 7 dniach. Wielokrotne podawanie dawek nie prowadzi do kumulacji.

Metabolizm: Wydalanie odbywa się głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22%) w postaci nieczynnych metabolitów.

Pacjenci z niewydolnością nerek Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z niewydolnością nerek pozostają niezmienione.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dotyczy ramiprylu Stwierdzono, że doustne podawanie ramiprylu nie powoduje ostrej toksyczności u gryzoni i psów. Długotrwałe podawanie doustne badano u szczurów, psów i małp. Oznaki zaburzeń równowagi elektrolitów w osoczu i zmian w morfologii krwi stwierdzono u 3 gatunków. Jako wyraz aktywności farmakodynamicznej ramiprylu obserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp po dawkach dobowych 250 mg/kg/dobę. Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę bez szkodliwych skutków. Obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów otrzymujących pojedynczą dawkę ramiprylu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnych właściwości teratogennych. Płodność nie była upośledzona ani u samców, ani u samic szczurów.

22/23

Podawanie ramiprylu samicom szczurów w czasie ciąży i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczki nerkowej) u potomstwa przy dawkach dobowych 50 mg/kg lub większych. Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu. Nieodwracalne uszkodzenie nerek obserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.

Dotyczy indapamidu Zastosowanie doustne dużych dawek (od 40 do 8000 razy większych od dawki terapeutycznej) u różnych gatunków zwierząt wykazało nasilenie działania moczopędnego indapamidu. Główne objawy zatrucia indapamidem podczas badań ostrej toksyczności po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym, np. spowolnienie oddechu i obwodowy rozkurcz naczyń, były związane z właściwościami farmakologicznymi indapamidu. Badania nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego indapamidu.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Warstwa o zmodyfikowanym uwalnianiu Laktoza jednowodna Powidon K 30 Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Alkohol poliwinylowy Sodu stearylofumaran

Skład otoczki tabletek o mocy 10 mg + 1,5 mg Alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany Wapnia węglan Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty E172 Żelaza tlenek czerwony E172

Skład otoczki tabletek o mocy 5 mg + 1,5 mg Alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany Wapnia węglan Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty E172

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

23/23

18 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PA/Aluminium/PVC//Aluminium, w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 30, 60 lub 100 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. Mariana Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów tel.: +48 22 732 77 00

Ramizek Inda, 5 mg + 1,5 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, Pozwolenie nr 29341 Ramizek Inda, 10 mg + 1,5 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, Pozwolenie nr 29342

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 października 2025

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23.10.2025