Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 80 mg, Tabletki powlekane

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 40 mg, tabletki powlekane Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 80 mg, tabletki powlekane

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz 10 mg + 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu i 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz 10 mg + 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu i 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz 10 mg + 40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu i 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz 10 mg + 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu i 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 10 mg, zawiera 2,74 mg laktozy. Każda tabletka powlekana Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 20 mg, zawiera 3,76 mg laktozy. Każda tabletka powlekana Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 40 mg, zawiera 5,81 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o średnicy około 8,1 mm

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane Białe, o kształcie owalnym, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach około 11,6 x 7,1 mm

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 40 mg, tabletki powlekane Białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki, o wymiarach około 16,1 x 6,1 mm

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg + 80 mg, tabletki powlekane Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach około 19,1 x 7,6 mm

NL/H/5668/001-004/DC

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD, ang. coronary heart disease) i ostrym zespołem wieńcowym (ACS, ang. acute coronary syndrome) w wywiadzie, zarówno u pacjentów leczonych wcześniej statyną jak i tych którzy nie byli wcześniej leczeni statyną.

Hipercholesterolemia Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest wskazany w terapii wspomagającej dietę u osób dorosłych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i niewystępującą rodzinnie) hipercholesterolemią lub mieszaną hiperlipidemią, gdy wskazane jest stosowanie produktu leczniczego złożonego.

• pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli przy stosowaniu samej statyny • pacjenci już leczeni statyną i ezetimibem

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH) Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest wskazany jako leczenie wspomagające dietę u osób dorosłych chorych na HoFH (ang homozygous familial hypercholesterolaemia). U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Hipercholesterolemia i (lub) choroba wieńcowa (z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie) Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, którą powinien kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz.

Zakres dawek produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę. Typowa dawka to 10 mg + 10 mg raz na dobę. Przy rozpoczynaniu leczenia lub dostosowywaniu dawki należy uwzględnić stężenie cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C), status ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz odpowiedź na obecne leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu.

Dawkę produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz należy ustalać indywidualnie na podstawie znanej skuteczności różnych dawek produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz (patrz punkt 5.1, Tabela 4) oraz odpowiedzi na stosowane obecnie leczenie, mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę należy dostosowywać co 4 tygodnie lub rzadziej.

Dawka produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę. Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz może być stosowany jako uzupełnienie innych metod zmniejszania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) w przypadku tych pacjentów lub jeśli te metody leczenia nie są dostępne.

Równoczesne stosowanie z innymi lekami Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz należy podawać ≥ 2 godziny przed lub ≥ 4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe.

NL/H/5668/001-004/DC

U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, dawka produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz u dzieci (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1. Stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest przeciwwskazane w okresie

ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN).

Stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie

NL/H/5668/001-004/DC

zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK, ang. creatine phosphokinase) (przekraczającą ponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

W nielicznych przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują de novo lub nasilają istniejącą wcześniej miastenię rzekomoporaźną lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. Zgłaszano nawroty po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny.

Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: • zaburzenie czynności nerek, • niedoczynność tarczycy, • podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych, • występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, • występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, • w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy, • sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego.

Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia • Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie. • Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu.

NL/H/5668/001-004/DC

• Stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. • Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM, ang. Immune-mediated necrotizing myopathy) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego Ezetimibe

• Atorvastatin Sandoz. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania tych produktów przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-

NL/H/5668/001-004/DC

CoA (np. z atorwastatyną oraz ezetymibem z atorwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów (patrz punkt 4.5.).

Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnej granicy normy [GGN]) (patrz punkt 4.8).

Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz.

Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie.

Zaburzenie czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2).

Fibraty Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz z fibratami (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (SPARCL, ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA, ang. transient ischaemic attack), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

NL/H/5668/001-004/DC

Śródmiąższowa choroba płuc W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznawany jest za wolny od sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy.

Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia.

Interakcje farmakodynamiczne Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może również zwiększyć się podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz

NL/H/5668/001-004/DC

Ezetymib Leki zobojętniające: równoczesne podawanie leków zobojętniających powodowało zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, nie miało jednak wpływu na jego dostępność biologiczną. Tę zmniejszoną szybkość wchłaniania uznaje się za nieistotną klinicznie.

Kolestyramina: równoczesne podawanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid-ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) wynikający z dodania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2).

Cyklosporyna: w badaniu przeprowadzonym w grupie ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 mL/min i przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki ezetymibu wynoszącej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres od 2,3-krotnego do 7,9-krotnego wzrostu) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n = 17). W innym badaniu w przypadku pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę oraz kilka innych produktów leczniczych, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W obejmującym dwa okresy badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w grupie dwunastu zdrowych ochotników podawanie codziennie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z samym podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ równoczesnego podawania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia z użyciem produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.4).

Fibraty: równoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenia ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Chociaż ten wzrost stężenia nie jest uznawany za istotny klinicznie, nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz z fibratami (patrz punkt 4.4).

Atorwastatyna

Inhibitory cytochromu CYP3A4: wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego

NL/H/5668/001-004/DC

stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki.

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (. BCRP, ang Breast Cancer Resistant Protein): jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); w związku z tym dawka produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Induktory cytochromu P450 3A4: równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności.

Inhibitory transportu: inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny.

Ezetymib: stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.

Kolestypol: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji.

Kwas fusydowy: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (bez wzgledu na to, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

NL/H/5668/001-004/DC

Kolchicyna: chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny.

Daptomycyna: ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Boceprewir: narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania wraz z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz wynoszącej 10 mg + 20 mg.

Wpływ produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Ezetymib

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę.

Leki przeciwzakrzepowe: równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu w grupie dwunastu zdrowych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w przypadku pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz do leczenia z użyciem warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).

Atorwastatyna

Digoksyna: po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

Doustne leki antykoncepcyjne: równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna: w badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę, równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu

NL/H/5668/001-004/DC

protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz lub przerwania jego stosowania. Leczenie z użyciem atorwastatyny nie zostało powiązane z występowaniem krwawień ani zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

Tabela 1 Wpływ podawanych równocześnie produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz Dawka (mg) Zmiana wartości AUC&

Zalecenie kliniczne#

Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.)

40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. ↑ 9,4-krotny W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, nie należy przekraczać dawki 10 mg + 10 mg produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę, stała dawka 10 mg OD przez 28 dni ↑ 8,7- krotny

Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni ↑ 5,9- krotny W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz przekraczających 10 mg + 20 mg.

Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni ↑ 4,4- krotny

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir 300 mg BID, od dnia

400 mg BID w dniu 8., od 5. do

atorwastatyny

40 mg OD przez 4 dni ↑ 3,9- krotny W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz przekraczających 10 mg + 40 mg.

Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni ↑ 3,3- krotny

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑ 3,3- krotny

Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,5- krotny

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,3- krotny

NL/H/5668/001-004/DC

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni ↑ 1,7- krotny^ Brak szczególnych zaleceń.

Sok grejpfrutowy, 240 mL OD * 40 mg SD ↑ 37% Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego w trakcie zażywania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD ↑ 51% Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg SD ↑ 33%^ Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg SD ↑ 18% Brak szczególnych zaleceń.

Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4 tygodnie ↓ mniej niż 1%^ Brak szczególnych zaleceń.

Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy, zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 mL QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4 tygodnie ↓ 35%^ Brak szczególnych zaleceń.

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ↓ 41% Brak szczególnych zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (podawana równocześnie) 40 mg SD ↑ 30% Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz i ryfampicyny z prowadzeniem monitorowania klinicznego.

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie)

40 mg SD ↓ 80%

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD ↑ 35% Nie zalecane. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑ 3% Nie zalecane.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD ↑ 2,3- krotny Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne danych pacjentów. Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem. Elbaswir 50 mg OD + grazoprewir 200 mg OD, 13 dni

10 mg SD ↑1,94- krotny Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7dni 10 mg, OD, 7 dni ↑ 8,3- krotny Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). &Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany odzwierciedlają prosty stosunek pomiędzy równoczesnym podawaniem atorwastatyny i monoterapią z jej użyciem (np. 1-krotne oznacza brak

NL/H/5668/001-004/DC

zmiany). Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (np. 0% oznacza brak zmian).

Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5

• Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało również zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz wartości AUC dla postaci czynnych (atorwastatyny i jej czynnych metabolitów) ^ Całkowita równoważna aktywność atorwastatyny Zwiększenie wartości oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓” OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę podawanych równocześnie produktów leczniczych

Atorwastatyna i schemat dawkowania

Podawany równocześnie produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz Produkt leczniczy/dawka (mg) Zmiana wartości AUC&

Zalecenie kliniczne

80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni ↑ 15% Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

40 mg OD przez 22 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące

• noretysteron 1 mg
• etynyloestradiol 35 μg

↑ 28% ↑ 19% Brak szczególnych zaleceń.

80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Brak szczególnych zaleceń. 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni ↓ 27% Brak szczególnych zaleceń. &Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (np. 0% oznacza brak zmian) *Równoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu Zwiększenie wartości oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓” OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować w trakcie leczenia skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3).

Ciąża Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zazwyczaj przerwanie przyjmowania leków zmniejszających stężenie lipidów na okres ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz Stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz w okresie ciąży. Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża.

NL/H/5668/001-004/DC

Leczenie produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce wystąpił związany z badanym produktem wzrost częstości zmian w obrębie układu szkieletowego, dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu szkieletowego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka).

Atorwastatyna Nie określono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w okresie ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania wad rozwojowych po narażeniu wewnątrzmacicznym płodu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Leczenie w okresie ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.

Ezetymib Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety nie powinny karmić piersią w okresie przyjmowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. W badaniach na szczurach wykazano, że ezetymib przenika do mleka samic. U szczurów stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku. Nie wiadomo, czy składniki czynne produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz przenikają do mleka ludzkiego (patrz punkt 4.3).

Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz na płodność.

Atorwastatyna W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic.

Ezetymib Ezetymib nie wykazuje wpływu na płodność samców i samic szczurów.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, których występowanie zgłaszano.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin

NL/H/5668/001-004/DC

Sandoz) został oceniony pod kątem bezpieczeństwa stosowania w grupie ponad 2400 pacjentów w 7 badaniach klinicznych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz) lub ezetymibu lub atorwastatyny, bądź zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego zawierającego ezetymib i atorwastatynę lub ezetymibu i atorwastatyny wymieniono w Tabeli 3. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często grypa Częstość nieznana zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana zmniejszenie apetytu, jadłowstręt, hiperglikemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często depresja, bezsenność, zaburzenia snu Częstość nieznana koszmary senne Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często zawroty głowy, zaburzenia smaku, ból głowy, parestezja

Częstość nieznana niedoczulica, utrata pamięci, neuropatia obwodowa; miastenia rzekomoporaźna Zaburzenia oka Częstość nieznana niewyraźne widzenie, zaburzenia wzroku; miastenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana szumy uszne, utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca Częstość nieznana nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często duszność Częstość nieznana kaszel, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często biegunka

NL/H/5668/001-004/DC

Niezbyt często dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, rozdęcie brzucha, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, zaparcie, niestrawność, wzdęcia, częste wypróżnienia, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, dyskomfort w obrębie żołądka

Częstość nieznana zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie, wymioty, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza, niewydolność wątroby kończąca się zgonem lub bez skutku śmiertelnego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często trądzik, pokrzywka Częstość nieznana łysienie, wysypka skórna, świąd, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często ból mięśni Niezbyt często ból stawów, ból pleców, zmęczenie mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból kończyn Częstość nieznana miopatia/rabdomioliza; zerwanie mięśni; schorzenia ścięgien, czasami powikłane zerwaniem; ból szyi; obrzęk stawów; zapalenie mięśni; zespół toczniopodobny, immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często osłabienie, uczucie zmęczenia, ogólne złe samopoczucie, obrzęki Częstość nieznana ból w klatce piersiowej, ból, obrzęk obwodowy, gorączka

Badania diagnostyczne Niezbyt często zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie masy ciała

Częstość nieznana obecność białych krwinek w moczu

Wyniki laboratoryjne W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) wynosiła 0,6% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz. To zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe i niezwiązane z cholestazą, a normalizacja wyników następowała spontanicznie lub po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: • zaburzenia seksualne;

NL/H/5668/001-004/DC

• bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4); • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CPK w surowicy.

Ezetymib W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg na dobę 15 zdrowym ochotnikom przez maksymalnie 14 dni lub w dawce 40 mg na dobę, 18 pacjentom z pierwotną hiperlipidemią przez maksymalnie 56 dni, było zasadniczo dobrze tolerowane. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; większość z nich nie była związana z działaniami niepożądanymi. Zgłoszone działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku zwierząt nie obserwowano toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5000 mg/kg mc. szczurom i myszom oraz 3000 mg/kg mc. psom.

Atorwastatyna Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny przez białka osocza nie oczekuje się, aby hemodializa powodowała istotne zwiększenie klirensu atorwastatyny.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA05

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz (ezetymib + atorwastatyna) to produkt leczniczy zmniejszający stężenie lipidów, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu oraz związanych steroli roślinnych w jelitach, a także hamuje endogenną syntezę cholesterolu.

Mechanizm działania Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz Za stężenie cholesterolu w osoczu odpowiada wchłanianie w jelitach oraz synteza endogenna. Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz zawiera ezetymib i atorwastatynę, dwa związki zmniejszające stężenie lipidów o uzupełniających się mechanizmach działania. Produkt leczniczy Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz powoduje zmniejszenie zwiększonego stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) oraz cholesterolu z lipoprotein o gęstości innej niż duża (nie-HDL-C), a także powoduje zwiększenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.

NL/H/5668/001-004/DC

Ezetymib Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach. Działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania jest odmienny od innych grup związków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, leków [żywic] wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego oraz stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1- Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków w zakresie zmniejszenia stężenia cholesterolu, ich działanie ma charakter komplementarny. W trwającym 2 tygodnie badaniu klinicznym w grupie 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A oraz D.

Atorwastatyna Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego tempo syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane do lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very lowdensity lipoproteins, VLDL) i uwalniane do osocza w celu transportu do tkanek obwodowych. Z lipoprotein frakcji VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są głównie katabolizowane za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do lipoprotein frakcji LDL (receptora LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm lipoprotein frakcji LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie oraz liczbę cząstek lipoprotein frakcji LDL. Jej działanie prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL oraz do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek lipoprotein frakcji LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu oceniającym odpowiedź na dawkę wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30–46%), LDL-C (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) oraz triglicerydów (14–33%), prowadząc jednocześnie do zmiennego zwiększenia stężeń HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Wyniki te są zbliżone wśród pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, niewystępującymi rodzinnie postaciami hipercholesterolemii oraz mieszaną hiperlipidemią, w tym u pacjentów z cukrzycą nieinsulinozależną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stosowanie atorwastatyny z ezetymibem prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B oraz triglicerydów, a także do zwiększenia stężenia HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią.

NL/H/5668/001-004/DC

Pierwotna hipercholesterolemia W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, 628 pacjentów z hiperlipidemią zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej przez maksymalnie 12 tygodni placebo, ezetymib (10 mg), atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg) bądź równocześnie ezetymib i atorwastatynę, co stanowiło odpowiednik stosowania produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz (10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg).

Pacjentów otrzymujących wszystkie dawki atorwastatyny z ezetymibem porównano z pacjentami otrzymującymi wszystkie dawki atorwastatyny. Stosowanie atorwastatyny z ezetymibem powodowało bardziej istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B, triglicerydów oraz nie- HDL-C, a także zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu z monoterapią atorwastatyną (patrz Tabela 4).

Tabela 4 Odpowiedź na leczenie atorwastatyną z ezetymibem w przypadku pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (średniaa zmiana procentowa po 12 tygodniach od punktu początkowego bez leczeniab)

Leczenie (Dawka dobowa) N Całkowity cholesterol LDL‑C Apo B TGa HDL‑C Nie-HDL-C

Dane zbiorcze (wszystkie dawki ezetymibu z atorwastatyną)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52

Dane zbiorcze (wszystkie dawki atorwastatyny)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41

Ezetymib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Ezetymib z atorwastatyną według dawki 10 mg + 10 mg 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10 mg + 20 mg 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10 mg + 40 mg 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10 mg + 80 mg 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorwastatyna według dawki 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a W przypadku triglicerydów mediana wartości procentowej zmiany od punktu początkowego b Punkt początkowy — bez stosowania produktu leczniczego obniżającego stężenie lipidów c Atorwastatyna z ezetymibem we wszystkich dawkach (10 mg +10 mg do 10 mg + 80 mg) powodowała istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B, triglicerydów, nie-HDL-C oraz istotne zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu do wszystkich dawek atorwastatyny (10–80 mg)

W badaniu TEMPO (ang. Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia) prowadzonym z grupą kontrolną 184 pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥ 2,6 mmol/l i ≤ 4,1 mmol/l, a także z umiarkowanie dużym ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca otrzymywało 20 mg atorwastatyny przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją. Pacjenci ze stężeniem LDL-C na poziomie innym niż < 2,6 mmol/l zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej podawane równocześnie ezetymib i atorwastatynę (odpowiadające ezetymibowi z atorwastatyną 10 mg + 20 mg) lub atorwastatynę w dawce 40 mg przez 6 tygodni.

Stosowanie ezetymibu z atorwastatyną 10 mg + 20 mg było istotnie bardziej skuteczne niż podwojenie dawki atorwastatyny do 40 mg w odniesieniu do dalszego obniżania stężenia

NL/H/5668/001-004/DC

cholesterolu całkowitego (-20% w porównaniu z -7%), LDL-C (-31% w porównaniu z -11%), Apo B (-21% w porównaniu z -8%) oraz nie-HDL-C (-27% w porównaniu z -10%). Wyniki dotyczące stężenia HDL-C oraz triglicerydów nie różniły się istotnie pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Co więcej, w przypadku większej liczby pacjentów otrzymujących ezetymib z atorwastatyną 10 mg + 20 mg osiągnięto stężenie LDL-C na poziomie < 2,6 mmol/l w porównaniu z pacjentami leczonymi z użyciem 40 mg atorwastatyny (odpowiednio 84% i 49%).

W badaniu EZ-PATH (ang. Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients) prowadzonym z grupą kontrolną 556 pacjentów z dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i stężeniem LDL-C ≥ 1,8 mmol/l i ≤ 4,1 mmol/l otrzymywało 40 mg atorwastatyny przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją. Pacjenci ze stężeniem LDL-C innym niż < 1,8 mmol/l zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej podawane równocześnie ezetymib i atorwastatynę (odpowiednik produktu leczniczego ezetymib z atorwastatyną 10 mg + 40 mg) lub atorwastatynę w dawce 80 mg przez 6 tygodni.

Stosowanie ezetymibu z atorwastatyną 10 mg + 40 mg było istotnie bardziej skuteczne niż podwojenie dawki atorwastatyny do 80 mg w odniesieniu do dalszego zmniejszania stężenia cholesterolu całkowitego (-17% w porównaniu z -7%), LDL-C (-27% w porównaniu z -11%), Apo B (-18% w porównaniu z -8%), triglicerydów (-12% w porównaniu z -6%) oraz nie-HDL-C (-23% w porównaniu z -9%). Wyniki dotyczące stężenia HDL-C nie różniły się istotnie pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Co więcej, w przypadku większej liczby pacjentów otrzymujących ezetymib z atorwastatyną 10 mg + 40 mg osiągnięto stężenie LDL-C < 1,8 mmol/l w porównaniu z pacjentami leczonymi z użyciem 80 mg atorwastatyny (odpowiednio 74% i 32%).

W trwającym 8 tygodni badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo 308 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych atorwastatyną i niespełniających docelowego stężenia LDL-C określonego w programie National Cholesterol Education Program (NCEP) (docelowe stężenie LDL-C określane na podstawie wyjściowego stężenia LDL-C oraz statusu ryzyka choroby niedokrwiennej serca) zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej 10 mg ezetymibu lub placebo jako uzupełnienie trwającego leczenia atorwastatyną.

Wśród pacjentów, którzy nie osiągnęli docelowego stężenia LDL-C w punkcie początkowym (ok. 83%), docelową wartość stężenia LDL-C uzyskano u istotnie większej liczby pacjentów otrzymujących ezetymib równocześnie z atorwastatyną niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo oraz atorwastatynę (odpowiednio 67% i 19%). Włączenie ezetymibu do leczenia z użyciem atorwastatyny powodowało istotnie większe zmniejszenie stężenia LDL-C niż dodanie placebo do atorwastatyny (odpowiednio 25% i 4%). Uzupełnienie leczenia atorwastatyną poprzez dodanie ezetymibu skutkowało również istotnie większym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, Apo B oraz triglicerydów w porównaniu z dodaniem placebo do atorwastatyny.

W trwającym 12 tygodni, 2-fazowym badaniu z grupą kontrolną, 1539 pacjentów z dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, stężeniem LDL-C na poziomie 2,6–4,1 mmol/l i leczonych atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej 20 mg atorwastatyny, 10 mg rozuwastatyny lub produkt leczniczy ezetymib z atorwastatyną 10 mg + 10 mg. Po 6 tygodniach leczenia (faza I) pacjentom przyjmującym 20 mg atorwastatyny, u których nie osiągnięto stężenia LDL-C na poziomie < 2,6 mmol/l, zmieniono leczenie na podawanie przez 6 tygodni 40 mg atorwastatyny lub produktu leczniczego ezetymibu z atorwastatyną 10 mg + 20 mg (faza II). Podobnie pacjentom przyjmującym w fazie I 10 mg rozuwastatyny zmieniono leczenie na podawanie 20 mg rozuwastatyny lub produktu leczniczego ezetymibu z atorwastatyną 10 mg + 20 mg. W Tabeli 5 przedstawiono skalę zmniejszenia stężenia LDL-C oraz porównania pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy ezetymib z atorwastatyną oraz innymi badanymi grupami terapeutycznymi.

NL/H/5668/001-004/DC

Tabela 5 Odpowiedź na leczenie produktem leczniczym ezetymib z atorwastatyną* u pacjentów obarczonych dużym ryzykiem, ze stężeniem LDL-C w zakresie 2,6– 4,1 mmol/l, stosujących 10 mg atorwastatyny na dobę w punkcie początkowym

Leczenie N Zmiana procentowa od punktu początkowego † Całkowity cholesterol LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Nie-HDL-C

Faza I Zmiana z leczenia atorwastatyną 10 mg Ezetymib z atorwastatyną 10 mg + 10 mg 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3

Atorwastatyna 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ Rozuwastatyna 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§ Faza II Zmiana z leczenia atorwastatyną 20 mg Ezetymib z atorwastatyną 10 mg + 20 mg 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1

Atorwastatyna 40 mg 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ Zmiana z leczenia rozuwastatyną10 mg Ezetymib z atorwastatyną 10 mg + 20 mg 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2

Rozuwastatyna 20 mg 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4Þ

• Równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny równoważne ze stosowaniem produktu leczniczego ezetymib z atorwastatyną 10 mg + 10 mg lub 10 mg + 20 mg † M-estymacje (na podstawie metody Hubera; 95% CI oraz wartość istotności statystycznej [p] uzyskano poprzez dopasowanie modelu regresji odpornej z uwzględnieniem leczenia i punktu początkowego badania) ‡ Zmiany procentowe średniej geometrycznej stężenia triglicerydów od punktu początkowego obliczono na podstawie przekształcenia wstecznego poprzez przekształcenie wykładnicze wartości średnich uzyskanych z wykorzystaniem opartej na modelu metody najmniejszych kwadratów i wyrażono w postaci (średnia geometryczna – 1) pomnożone przez 100 § p< 0,001 w porównaniu z ezetymibem z atorwastatyną 10 mg + 10 mg ¶ p< 0,01 w porównaniu z ezetymibem z atorwastatyną 10 mg + 10 mg

p< 0,05 w porównaniu z ezetymibem z atorwastatyną 10 mg + 10 mg

Þ p< 0,001 w porównaniu z ezetymibem z atorwastatyną 10 mg + 20 mg ß p< 0,05 w porównaniu z ezetymibem z atorwastatyną 10 mg + 20 mg

W Tabeli 5 nie zamieszczono danych porównujących wpływ ezetymibu z atorwastatyną 10 mg + 10 mg lub 10 mg + 20 mg w przypadku dawek większych niż 40 mg atorwastatyny lub 20 mg rozuwastatyny.

W badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive CholesterolLowering) z grupą kontrolną otrzymującą placebo pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez wydłużenia odstępu QT lub niestabilna dławica piersiowa) zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej 80 mg atorwastatyny na dobę (n = 1538) lub placebo (n = 1548). Leczenie zostało rozpoczęte w trakcie ostrej fazy po przyjęciu do szpitala i trwało 16 tygodni. Stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę skutkowało zmniejszeniem o 16% (p = 0,048) ryzyka złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego: zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, zatrzymania akcji serca z resuscytacją lub

NL/H/5668/001-004/DC

dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającej hospitalizacji. Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p = 0,018).

Produkt leczniczy ezetymib z atorwastatyną zawiera atorwastatynę. W badaniu ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm) z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniono wpływ atorwastatyny w dawce 10 mg na chorobę niedokrwienną serca zakończoną i niezakończoną zgonem w grupie 10 305 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40–80 lat, ze stężeniem triglicerydów ≤ 6,5 mmol/l oraz z co najmniej trzema czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej. Mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 3,3 roku. Stosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg powodowało istotne (p < 0,001) zmniejszenie ryzyka względnego dla: zakończonej zgonem choroby niedokrwiennej serca oraz niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego o 36% (zmniejszenie ryzyka bezwzględnego = 1,1%) wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zabiegów rewaskularyzacji o 20% (zmniejszenie ryzyka bezwzględnego = 1,9%) oraz wszystkich zdarzeń wieńcowych o 29% (zmniejszenie ryzyka bezwzględnego = 1,4%).

W badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniono wpływ atorwastatyny w dawce 10 mg na punkty końcowe dotyczące choroby sercowo- naczyniowej w grupie 2838 pacjentów w wieku 40–75 lat z cukrzycą typu 2., jednym lub większą liczbą czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, stężeniem LDL ≤ 4,1 mmol/l oraz stężeniem triglicerydów ≤ 6,8 mmol/l. Mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 3,9 roku. Stosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg powodowało istotne (p < 0,05) zmniejszenie: częstości ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych o 37% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 3,2%), ryzyka udaru mózgu o 48% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 1,3%) oraz ryzyka zawału mięśnia sercowego o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 1,9%).

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem ezetymibu z symwastatyną, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (OZW, tj. ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej). Wszystkich pacjentów przydzielano w sposób losowy w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg (n = 9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6 lat.

Średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat. 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% pacjentów było rasy białej, a 27% pacjentów chorowało na cukrzycę. Średnie stężenie LDL-C w czasie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania u pacjentów przyjmujących leczenie obniżające poziom lipidów (n = 6390) i u tych, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów (n = 11 594) wynosiło odpowiednio 80 mg/dl (2,1 mmol/l) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Przed hospitalizacją z powodu wystąpienia OZW kwalifikującego do badania 34% pacjentów przyjmowało statynę. Po upływie jednego roku średnie stężenie LDL-C u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii.

Na pierwszorzędowy punkt końcowy składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, poważne incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniu leczenia) oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem z symwastatyną pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnego incydentu wieńcowego i udaru mózgu niezakończonego zgonem, w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p = 0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił

NL/H/5668/001-004/DC

32,72%) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę (patrz Rycina 1 i Tabela 6.). Oczekuje się, że w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną te dodatkowe korzyści będą zbliżone. Całkowita liczba zgonów w tej grupie podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie.

Stwierdzono ogólną korzyść w przypadku wszystkich udarów mózgu; jakkolwiek odnotowano niewielkie, nieistotne zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących samą symwastatynę. Ryzyko udaru krwotocznego w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu ze statynami o silniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach.

Efekt leczenia ezetymibem z symwastatyną był na ogół spójny z efektami uzyskiwanymi w szeregu podgrup, tj. zależnie od płci, wieku, rasy, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego poziomu lipidów, wcześniejszego leczenia statynami, przebytego udaru mózgu i nadciśnienia.

Rycina 1: Wpływ leczenia skojarzonego ezetymibem z symwastatyną na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, tj. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważny incydent wieńcowy lub udar mózgu niezakończony zgonem

Tabela 6 Poważne incydenty sercowo-naczyniowe u wszystkich przydzielanych w sposób losowy pacjentów w badaniu IMPROVE-IT z podziałem na grupy leczenia

Wyniki Ezetymin z Symwastatyną 10 mg + 40 mg* (N=9067)

Symwastatyna 40 mg† (N=9077)

Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartoś ć P

NL/H/5668/001-004/DC

n K-M %‡ n K-M %‡ Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy skuteczności (zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, poważny incydent wieńcowy i udar mózgu niezakończony zgonem)

2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,988) 0,016

Składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności i wybrane punkty końcowe skuteczności (pierwsze wystąpienie określonego zdarzenia w dowolnym momencie) Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887; 1,127) 0,997

Poważny incydent wieńcowy: Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,950) 0,002

Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846; 1,326) 0,618

Rewaskularyzacja wieńcowa po 30 dniach 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886; 1,012) 0,107

Udar mózgu niezakończony zgonem 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,949) 0,010

• u 6% pacjentów dawkę ezetymibu + symwastatyny zwiększono do 10 + 80 mg † u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg ‡ estymator Kaplana-Meiera po 7 latach

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH) Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, trwające 12 tygodni, badanie randomizowane w grupie pacjentów z klinicznym i (lub) genetycznym rozpoznaniem homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. Analizowane dane pochodziły z podgrupy pacjentów (n = 36) otrzymujących atorwastatynę w dawce 40 mg w punkcie początkowym badania. Zwiększenie dawki atorwastatyny z 40 mg do 80 mg (n = 12) skutkowało zmniejszeniem stężenia LDL-C o 2% w stosunku do wartości w punkcie początkowym badania, w którym stosowano leczenie atorwastatyną w dawce 40 mg. Równoczesne podawanie ezetymibu oraz atorwastatyny, co jest równoważne ze stosowaniem ezetymibu z atorwastatyną (łącznie dawki 10 mg + 40 mg oraz 10 mg + 80 mg, n = 24), skutkowało zmniejszeniem stężenia LDL-C o 19% od wartości w punkcie początkowym badania, w którym stosowano leczenie atorwastatyną w dawce 40 mg. W przypadku pacjentów, którym podawano równocześnie ezetymib oraz atorwastatynę, co odpowiada stosowaniu ezetymibu z atorwastatyną (10 mg + 80 mg, n = 12), uzyskano zmniejszenie stężenia LDL-C o 25% od punktu początkowego badania, w którym stosowano leczenie atorwastatyną w dawce 40 mg.

Po ukończeniu trwającego 12 tygodni badania, pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji (n = 35), którzy otrzymywali 40 mg atorwastatyny w punkcie początkowym badania, zostali przypisani do grupy otrzymującej przez maksymalnie kolejne 24 miesiące podawany równocześnie ezetymib i atorwastatynę, co odpowiada stosowaniu ezetymibu z atorwastatyną 10 mg + 40 mg. Po co najmniej 4 tygodniach leczenia dawkę atorwastatyny można było podwoić do maksymalnej dawki wynoszącej 80 mg. Po upływie 24 miesięcy stosowanie ezetymibu z atorwastatyną (łącznie dawki 10 mg + 40 mg oraz 10 mg + 80 mg) skutkowało zmniejszeniem stężenia LDL-C, które było zbliżone do obserwowanego w badaniu trwającym 12 tygodni.

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia z użyciem produktu leczniczego zawierającego ezetymib z atorwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią oraz mieszaną hiperlipidemią (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz

NL/H/5668/001-004/DC

Wykazano, że stosowanie produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz cechuje równoważność biologiczna z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w tabletkach.

Wchłanianie Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ezetymibu oraz atorwastatyny podawanych w postaci tabletek produktu leczniczego Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz jest porównywalny ze zgłaszanym w przypadku podawania tych produktów w oddzielnych tabletkach.

Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmax) w osoczu występują w ciągu 1–2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4- 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej dostępności biologicznej ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań.

Równoczesne przyjmowanie pokarmów (posiłków o dużej lub małej zawartości tłuszczu) nie ma wpływu na dostępność biologiczną ezetymibu po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg.

Atorwastatyna Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95–99% dostępności biologicznej atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA — około 30%. Za małą ogólnoustrojową dostępność odpowiada eliminacja leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybki metabolizm w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja Ezetymib Ezetymib oraz glukuronid ezetymibu są wiązane przez białka osocza ludzkiego odpowiednio w 99,7% oraz 88–92%.

Atorwastatyna Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna jest wiązana z białkami osocza w ≥ 98%.

Metabolizm Ezetymib Ezetymib jest metabolizowany przede wszystkim w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu. Stanowią one odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza. Stwierdzono istotne krążenie jelitowo- wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.

Atorwastatyna Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych ortoi parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest

NL/H/5668/001-004/DC

równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMGCoA przypisuje się czynnym metabolitom.

Eliminacja Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego izotopem węgla C14 (20 mg) ludziom, całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

Atorwastatyna Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Jednak produkt leczniczy nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza u ludzi wynosi w przybliżeniu 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20–30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Dzieci i młodzież Ezetymib Farmakokinetyka ezetymibu jest zbliżona u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Dane farmakokinetyczne z populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat nie są dostępne. Doświadczenie klinicznie w przypadku dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.

Atorwastatyna W trwającym 8 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby dzieci i młodzież w 1. (n = 15) i 2. (n = 24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera (w wieku 6–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l w punkcie początkowym badania leczono z użyciem atorwastatyny odpowiednio w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg lub 10 mg, bądź tabletek powlekanych 10 mg lub 20 mg, podawanych raz na dobę. Masa ciała była jedyną istotną zmienną towarzyszącą w modelu farmakokinetycznym populacji leczonej atorwastatyną. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży wydaje się być zbliżony do tego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego.

Osoby w podeszłym wieku Ezetymib Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) niż u osób młodych (18–45 lat). Stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów leczonych z użyciem ezetymibu.

Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny oraz jej czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w wieku podeszłym niż młodych dorosłych, natomiast wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny do obserwowanego w populacji młodszych pacjentów.

Zaburzenie czynności wątroby Ezetymib

NL/H/5668/001-004/DC

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,7-krotnemu zwiększeniu w przypadku pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5 lub 6) w porównaniu z osobami zdrowymi. W trwającym 14 dni badaniu obejmującym podanie kilku dawek (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 7–9) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 4-krotnemu zwiększeniu w dniu 1. i dniu 14. w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik oceny w skali ChildaPugha > 9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (ok. 16-krotnie w przypadku wartości Cmax oraz ok. 11-krotnie w przypadku wartości AUC) u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali ChildaPugha).

Zaburzenie czynności nerek Ezetymib Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średnia wartość Clkr ≤ 30 mL/min/1,73 m2) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,5-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9).

U jednego pacjenta z tego badania (po przeszczepieniu nerki i przyjmującego kilka produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) doszło do 12-krotnego zwiększenia narażenia na ezetymib całkowity.

Atorwastatyna Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.

Płeć Ezetymib U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem.

Atorwastatyna Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (kobiety: ok. 20% większa wartość Cmax i ok. 10% mniejsza wartość AUC). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego i nie skutkowały istotnymi klinicznie różnicami we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Polimorfizm genu SLOC1B1 Atorwastatyna Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż w przypadku pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie. Nie są znane możliwe konsekwencje w odniesieniu do skuteczności.

NL/H/5668/001-004/DC

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz W trwających trzy miesiące badaniach na szczurach i psach obejmujących równoczesne podawanie ezetymibu oraz atorwastatyny obserwowane działania toksyczne były zasadniczo typowe dla związanych ze stosowaniem statyn. Zmiany histopatologiczne podobne do obserwowanych w przypadku statyn były ograniczone do wątroby. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te obserwowane podczas leczenia samymi statynami. Odpowiadają za to interakcje farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne po podaniu równoczesnym.

Badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce (1000/108,6 mg/kg mc.) wystąpiło związane z badanym produktem zwiększenie częstości zmian w obrębie układu kostnego dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu kostnego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka).

W serii badań in vivo oraz in vitro ezetymib podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z atorwastatyną nie miał wpływu genotoksycznego.

Ezetymib W badaniach na zwierzętach dotyczących długoterminowej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano narządów docelowych oddziaływań toksycznych. W przypadku psów leczonych ezetymibem (≥ 0,03 mg/kg mc./dobę) przez cztery tygodnie stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym ulegało od 2,5- do 3,5-krotnemu zwiększeniu. Jednak w trwającym jeden rok badaniu oceniającym podawanie psom dawek wynoszących maksymalnie 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono większej częstości występowania kamicy żółciowej ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.

Badania dotyczące długoterminowej rakotwórczości ezetymibu dały wynik ujemny.

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów. Nie stwierdzono również jego teratogennego wpływu w przypadku szczurów i królików, a także wpływu na rozwój płodowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyska u ciężarnych samic szczura i królika podczas wielokrotnego podawania w dawkach 1000 mg/kg mc./dobę.

Atorwastatyna W 4 testach in vitro oraz 1 teście in vivo nie stwierdzono mutagennego ani klastogennego wpływu atorwastatyny. Atorwastatyna nie wykazuje działania rakotwórczego u szczurów, jednak wykazano, że duże dawki podawane myszom (powodujące od 6- do 11-krotne przekroczenie wartości AUC0-24h osiąganej u ludzi po największej zalecanej dawce) powodują gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców oraz raki wątrobowokomórkowe u samic. Istnieją dowody z badań eksperymentalnych na zwierzętach świadczące o tym, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu. W przypadku szczurów, królików i psów atorwastatyna nie miała wpływu na płodność ani nie wykazywała działania teratogennego, jednak u szczurów i królików obserwowano toksyczność w odniesieniu do płodu w przypadku dawek toksycznych dla matki. Rozwój potomstwa u szczurów był opóźniony i zmniejszyła się przeżywalność pourodzeniowa potomstwa samic narażonych na duże dawki atorwastatyny. W przypadku szczurów stwierdzono dowody na przenikanie leku przez łożysko. U szczurów stężenia atorwastatyny w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

NL/H/5668/001-004/DC

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna 101 Mannitol Wapnia węglan Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza

Polisorbat 80 Żelaza tlenek żółty Magnezu stearynian Powidon K29/32 Sodu laurylosiarczan

Otoczka tabletki Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg+10 mg, 10 mg+20 mg, 10 mg+40 mg - Opadry White OY-L- 28900 składający się z: Laktoza jednowodna Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek Makrogol 4000

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg+80 mg - DrCoat FCU składający się z: Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek Talk Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg+10 mg, 10 mg+20 mg, 10 mg+40 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium zawierające 30, 90 i 100 tabletek powlekanych, w tekturowym pudelku. Blistry jednodawkowe z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium zawierające 30x1, 90x1 i 100x1 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.

Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz, 10 mg+80 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium zawierające 30, opakowanie zbiorcze zawierające 90 (2 opakowania po 45) i opakowanie zbiorcze zawierające 100 (2 opakowania po 50) tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blistry jednodawkowe z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium zawierające 30 x 1 dawkę jednostkową, opakowanie zbiorcze zawierające 90 x 1 (2 opakowania po 45 x 1) i opakowanie zbiorcze zawierające 100 x 1 (2 opakowania po 50 x 1) tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.

NL/H/5668/001-004/DC

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania <i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania>

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO