Elymbus, 0,1 mg/g, Żel do oczu

Elymbus, 0,1 mg/g, żel do oczu w pojemniku jednodawkowym

Jeden gram żelu zawiera 0,1 mg bimatoprostu

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Żel do oczu Bezbarwny, opalizujący żel. pH: 6,9 – 7,9 Osmolalność: 250-350 mosmol/kg.

4.1 Wskazania do stosowania

Obniżanie podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego w jaskrze otwartego kąta i nadciśnieniu wewnątrzgałkowym u osób dorosłych (w monoterapii lub jako leczenie wspomagające podczas stosowania leków beta-adrenolitycznych).

4.2 Dawkowanie i sposób stosowania

Dawkowanie Zalecana dawka to jedna kropla do zmienionego chorobowo oka (oczu) raz na dobę, podawana wieczorem. Nie należy przekraczać dawki raz na dobę, ponieważ częstsze podawanie może zmniejszać działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Elymbus nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i dlatego u tych pacjentów należy stosować go ostrożnie. U pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie chorobą wątroby o łagodnym nasileniu lub wyjściowo nieprawidłowymi wartościami aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) i (lub) bilirubiny, bimatoprost 0,3 mg/ml krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym) nie miał niekorzystnego wpływu na czynność wątroby przez ponad 24 miesiące.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Elymbus nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego u tych pacjentów należy stosować go ostrożnie.

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Elymbus dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat.

Sposób podawania Podanie do oka.

Nie badano stosowania bimatoprostu u osób noszących soczewki kontaktowe. Dlatego przed podaniem żelu do oczu soczewki kontaktowe należy zdjąć. Można je ponownie założyć po upływie 15 minut.

Jeśli stosuje się więcej niż jeden okulistyczny produkt leczniczy do stosowania miejscowego, należy je podać co najmniej 15 minut przed produktem Elymbus. Elymbus należy zakroplić jako ostatni.

Pojemnik jednodawkowy zawiera ilość żelu do oczu wystarczającą do leczenia obojga oczu.

Wyłącznie do jednorazowego użytku. Ten produkt leczniczy jest sterylnym żelem do oczu, który nie zawiera środka konserwującego. Żel do oczu z pojedynczego pojemnika jednodawkowego należy użyć natychmiast po otwarciu w celu podania do chorego oka (oczu). Ponieważ po otwarciu pojedynczego pojemnika jednodawkowego nie można zachować sterylności, wszelkie pozostałości należy wyrzucić natychmiast po podaniu produktu leczniczego.

Pacjentów należy poinstruować, że powinni:

• unikać kontaktu końcówki zakraplacza z okiem lub powiekami.
• użyć żelu do oczu natychmiast po pierwszym otwarciu pojemnika jednodawkowego i wyrzucić pojemnik jednodawkowy po zastosowaniu.
• przechowywać nieotwarte pojemniki jednodawkowe w saszetce.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Narząd wzroku Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwości periorbitopatii po zastosowaniu analogu prostaglandyn (PAP) i zwiększonej pigmentacji tęczówki, ponieważ objawy takie zostały zaobserwowane podczas leczenia bimatoprostem 0,1 mg/ml krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym). Niektóre z tych zmian mogą być trwałe i mogą prowadzić do pogorszenia pola widzenia i różnic w wyglądzie oczu w przypadku, gdy leczone jest tylko jedno oko (patrz punkt 4.8).

Po leczeniu bimatoprostem 0,3 mg/ml krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym) niezbyt często zgłaszano przypadki torbielowatego obrzęku plamki (≥1/1000 do <1/100). Dlatego Elymbus należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka obrzęku plamki (np. pacjenci z bezsoczewkowatością, pacjenci z bezsoczewkowatością rzekomą z rozdarciem tylnej części torebki soczewki).

Po zastosowaniu bimatoprostu 0,3 mg/ml krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym) odnotowano rzadkie spontaniczne zgłoszenia nawrotu przebytych zmian naciekowych rogówki lub zakażenia oczu. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Elymbus u pacjentów, u których w przeszłości występowały ciężkie zakażenia wirusowe oka (np. opryszczka zwykła) lub zapalenie błony naczyniowej oka/zapalenie tęczówki w wywiadzie.

Elymbus nie został przebadany u pacjentów ze stanami zapalnymi gałki ocznej, z jaskrą neowaskularną, zapalną, jaskrą z zamkniętym kątem przesączania, z jaskrą wrodzoną lub jaskrą z wąskim kątem przesączania.

Skóra Istnieje możliwość wzrostu włosów w miejscach, w których dochodzi do częstego kontaktu produktu leczniczego Elymbus ze skórą (patrz punkt 4.8). Dlatego ważne jest stosowanie produktu Elymbus zgodnie z instrukcją i unikanie spływania leku na policzek lub inne obszary skóry.

Układ oddechowy Elymbus nie został przebadany u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. Chociaż dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów z POChP lub astmą w wywiadzie, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zaostrzenia astmy, duszności i POChP, a także doniesienia na temat astmy (patrz punkt 4.8). Częstość występowania tych objawów nie jest znana. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z POChP, astmą lub zaburzoną czynnością układu oddechowego spowodowaną innymi stanami.

Układ krążenia Elymbus nie został przebadany u pacjentów z blokiem serca cięższym niż pierwszego stopnia lub niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca. Istnieje ograniczona liczba spontanicznych zgłoszeń bradykardii lub niedociśnienia tętniczego podczas stosowania bimatoprostu 0,3 mg/ml krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym) (patrz punkt 4.8). Elymbus należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skłonnością do wolnego tętna lub niskiego ciśnienia tętniczego krwi.

Inne informacje W badaniach obejmujących podawanie bimatoprostu w dawce 0,3 mg/ml pacjentom z jaskrą lub nadciśnieniem wewnątrzgałkowym wykazano, że częstsza ekspozycja oka na więcej niż jedną dawkę bimatoprostu na dobę może osłabić działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe (patrz punkt 4.5). Pacjentów stosujących Elymbus razem z innymi analogami prostaglandyn należy monitorować pod kątem zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie przewiduje się interakcji u ludzi, ponieważ ogólnoustrojowe stężenia bimatoprostu po podaniu do oczu bimatoprostu w stężeniu 0,3 mg/ml, krople do oczu, roztwór (preparat ze środkiem konserwującym) są niezwykle niskie (poniżej 0,2 ng/ml). Bimatoprost ulega biotransformacji z udziałem wielu enzymów na drodze wielu przemian metabolicznych (patrz punkt 5.2) i w badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano żadnego wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące leki.

W badaniach klinicznych bimatoprost 0,3 mg/ml krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym) był stosowany w skojarzeniu z wieloma różnymi preparatami okulistycznymi blokującymi receptory beta-adrenergiczne, bez oznak interakcji.

Jednoczesne stosowanie bimatoprostu i leków przeciwjaskrowych innych niż miejscowe betaadrenolityki nie było badane podczas wspomagającej terapii przeciwjaskrowej.

Istnieje możliwość osłabienia działania zmniejszającego ciśnienie wewnątrzgałkowe analogów prostaglandyn (np. produktu leczniczego Elymbus) u pacjentów z jaskrą lub nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, w przypadku gdy stosowane są z innymi analogami prostaglandyn (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania bimatoprostu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy dużych dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Elymbus nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to wyraźnie konieczne.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bimatoprost przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że bimatoprost przenika do mleka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Elymbus należy podjąć uwzględniając bilans korzyści z karmienia piersią dla dziecka i kontynuowania leczenia dla matki.

Płodność Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu bimatoprostu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Elymbus wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podobnie jak w przypadku każdego innego leku okulistycznego, jeśli po zakropleniu wystąpi przejściowe niewyraźne widzenie, pacjent powinien odczekać do powrotu ostrości widzenia przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W trwającym 3 miesiące badaniu klinicznym III fazy, porównującym skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Elymbus bez środków konserwujących z produktem referencyjnym bimatoprostu 0,1 mg/ml w postaci kropli do oczu z konserwantem, Elymbus otrzymało 236 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Elymbus były: przekrwienie spojówek (6,8%), podrażnienie oka (5,1%), uczucie obecności ciała obcego w oku (2,5%), suchość oka (2,5%) i przejściowe niewyraźne widzenie (2,1%). W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zidentyfikowane po zastosowaniu produktu leczniczego Elymbus w badaniu III fazy. Większość z nich dotyczyła oczu i była łagodna, a żadne nie było ciężkie.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Elymbus wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1.

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane

Zaburzenia oka często przekrwienie spojówek, ból oka, podrażnienie oka, nieinfekcyjne zapalenie spojówek, uczucie obecności ciała obcego w oczach, suchość oka, świąd oka, przemijające niewyraźne widzenie * niezbyt często punktowe zapalenie rogówki, parestezje oka, zapalenie powiek, wypadanie rzęs, wzrost rzęs, światłowstręt, nasilone łzawienie, ciemnienie rzęs, pigmentacja powiek, obrzęk powiek, wyprysk na powiekach Zaburzenia układu nerwowego niezbyt często zawroty głowy

• przejściowe niewyraźne widzenie po podaniu żelu do oczu (patrz punkt 4.7).

W 12-miesięcznym badaniu klinicznym III fazy działania niepożądane wystąpiły u około 38% pacjentów leczonych bimatoprostem 0,1 mg/ml krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było przekrwienie spojówek

(przeważnie śladowe do łagodnego i o charakterze niezapalnym) występujące u 29% pacjentów. W tym 12-miesięcznym badaniu około 4% pacjentów przerwało leczenie z powodu jakiegoś zdarzenia niepożądanego.

Następujące działania niepożądane zgłaszano podczas badań klinicznych bimatoprostu 0,1 mg/ml w postaci kropli do oczu (ze środkiem konserwującym) lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Większość z nich dotyczyła oczu i była łagodna, a żadne nie było ciężkie.

Tabela 2.

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego nieznana reakcja nadwrażliwości, w tym objawy przedmiotowe i podmiotowe alergii oczu i alergicznego zapalenia skóry Zaburzenia układu nerwowego niezbyt często ból głowy nieznana zawroty głowy Zaburzenia oka bardzo często przekrwienie spojówek, periorbitopatia po zastosowaniu analogów prostaglandyn często punktowe zapalenie rogówki, podrażnienie oka, świąd oka, wzrost rzęs, ból oka, rumień powieki, świąd powieki niezbyt często astenopia, niewyraźne widzenie, zaburzenia spojówek, obrzęk spojówek, hiperpigmentacja tęczówki, utrata rzęs, obrzęk powiek nieznana pigmentacja powiek, obrzęk plamki, suche oko, wydzielina z oka, obrzęk oka, uczucie ciała obcego w oczach, nasilone łzawienie, uczucie dyskomfortu w oku, światłowstręt Zaburzenia naczyniowe nieznana nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

nieznana astma, zaostrzenie astmy, zaostrzenie POChP i duszność

Zaburzenia żołądka i jelit niezbyt często mdłości Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często hiperpigmentacja skóry, nadmierne owłosienie niezbyt często suchość skóry, strupki na brzegach powiek, świąd nieznana przebarwienia skóry (okołogałkowe) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często podrażnienie w miejscu podania

Opis wybranych działań niepożądanych

Periorbitopatia po zastosowaniu analogu prostaglandyn (PAP) Analogi prostaglandyn, w tym produkt leczniczy Elymbus, mogą wywoływać lipodystroficzne zmiany okołooczodołowe, które mogą prowadzić do pogłębienia bruzdy powieki, ptozy, zapadnięcia oczu,

retrakcji powieki, inwolucji wywołanej dermatochalazą i uwidocznienia dolnej części twardówki. Zmiany są zwykle łagodne, mogą wystąpić już po miesiącu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Elymbus i mogą powodować zaburzenia pola widzenia nawet przy braku rozpoznania przez pacjenta. PAP po zastosowaniu analogu prostaglandyn jest również związana z okołooczodołową hiperpigmentacją lub przebarwieniem skóry oraz hipertrichozą. Odnotowano, że wszystkie zmiany są częściowo lub całkowicie przemijające po przerwaniu leczenia lub przejściu na leczenie alternatywne.

Hiperpigmentacja tęczówki Wzmożona pigmentacja tęczówki najczęściej ma charakter trwały. Zmiana pigmentacji wynika ze zwiększenia zawartości melaniny w melanocytach, a nie ze zwiększenia liczby melanocytów. Nieznany jest długookresowy wpływ zwiększenia pigmentacji tęczówki. Zmiana koloru tęczówki obserwowana przy podawaniu bimatoprostu do oka może być niezauważalna przez kilka miesięcy a nawet lat. Zwykle w oczach dotkniętych zmianą brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozprzestrzenia się koncentrycznie w kierunku obwodu tęczówki, a silniejsza pigmentacja obejmuje całą tęczówkę albo niektóre jej części. Wydaje się, że leczenie nie ma żadnego wpływu na znamiona i piegi tęczówki. Częstość występowania hiperpigmentacji tęczówki po 12 miesiącach stosowania bimatoprostu 0,1 mg/ml krople do oczu, roztwór wynosiła 0,5%. Po 12 miesiącach stosowania bimatoprostu 0,3 mg/ml krople do oczu, roztwór częstość występowania wynosiła 1,5% (patrz punkt 4.8, Tabela 3) i nie uległa zwiększeniu w trakcie 3 lat leczenia.

Ponad 1800 pacjentów było leczonych bimatoprostem 0,3 mg/ml, krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym) w badaniach klinicznych. W łącznych danych z badań III fazy stosowania w monoterapii oraz wspomagająco najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: • nadmierny wzrost rzęs – do 45% pacjentów w pierwszym roku, zaś częstość stwierdzania nowych przypadków spadała do 7% w 2. roku oraz 2% w 3. roku • przekrwienie spojówek (najczęściej o nasileniu śladowym do łagodnego, jak się uważa, niemające charakteru zapalnego) – do 44% pacjentów w pierwszym roku, zaś częstość stwierdzania nowych przypadków spadała do 13% w 2. roku oraz 12% w 3. roku • świąd oczu – do 14% pacjentów w pierwszym roku, zaś częstość stwierdzania nowych przypadków spadała do 3% w 2. roku oraz 0% w 3. roku. Mniej niż 9% pacjentów przerwało leczenie z powodu różnych zdarzeń niepożądanych w pierwszym roku, zaś częstość przerywania terapii wyniosła 3% w 2. oraz 3. roku.

Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania bimatoprostu 0,3 mg/ml krople do oczu, roztwór, przedstawiono w Tabeli 3. W tabeli uwzględniono również te działania niepożądane, które występowały po obu rodzajach produktów leczniczych, ale z różną częstością. Większość z nich dotyczyła oczu, była łagodna do umiarkowanej i żadne nie było ciężkie: w każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3.

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego często ból głowy niezbyt często zawroty głowy Zaburzenia oka bardzo często świąd oka, nadmierny wzrost rzęs często nadżerka rogówki, uczucie pieczenia w oku, alergiczne zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, pogorszenie ostrości widzenia, astenopia, obrzęk spojówki, uczucie obecności ciała obcego,

suchość oka, ból oka, światłowstręt, łzawienie, wydzielina z oka, zaburzenia wzroku/nieostre widzenie, wzmożona pigmentacja tęczówki, ściemnienie rzęs niezbyt często krwawienie do siatkówki, zapalenie naczyniówki, torbielowaty obrzęk plamki, zapalenie tęczówki, skurcz powiek, retrakcja powieki, rumień okołooczodołowy Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie tętnicze Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej niezbyt często hirsutyzm

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania niezbyt często astenia

Badania laboratoryjne często nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania i nie jest prawdopodobne, aby wystąpiło ono po podaniu do oka.

Jeśli wystąpi przedawkowanie, leczenie powinno mieć charakter objawowy i podtrzymujący. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego Elymbus, mogą być przydatne następujące informacje: w krótkotrwałych badaniach na myszach i szczurach przy podawaniu doustnym (poprzez zgłębnik) dawki do 100 mg/kg mc./dobę nie powodowały żadnej toksyczności. Dawka ta jest co najmniej 1100 razy większa niż dawka sumaryczna obejmująca całą zawartość opakowania produktu leczniczego Elymbus (30 pojemników jednodawkowych 0,3 g; 9 g) przyjęta przypadkowo przez dziecko o masie ciała 10 kg.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki oftalmologiczne, analogi prostaglandyn; kod ATC: S01EE03.

Mechanizm działania Mechanizm działania, dzięki któremu bimatoprost zmniejsza ciśnienie wewnątrzgałkowe u ludzi, polega na zwiększeniu odpływu cieczy wodnistej przez siatkę włókien kolagenowych i zwiększeniu odpływu drogą naczyniówkowo-twardówkową. Obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego rozpoczyna

się po około 4 godzinach od pierwszego podania, a maksymalne działanie osiągane jest w ciągu około 8 do 12 godzin. Działanie utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.

Bimatoprost jest silnym środkiem obniżającym ciśnienie w gałce ocznej. Jest to syntetyczny prostamid, (strukturalnie) pod względem budowy zbliżony do prostaglandyny F2α (PGF2α), który nie działa poprzez żaden ze znanych receptorów prostaglandyn. Bimatoprost wybiórczo naśladuje działanie biosyntezowanych substancji zwanych prostamidami. Jednak dotychczas nie określono jeszcze struktury receptora dla prostamidów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W wieloośrodkowym, randomizowanym, zamaskowanym, trwającym 3 miesiące badaniu klinicznym III fazy porównano skuteczność i bezpieczeństwo niezawierającego środków konserwujących produktu leczniczego Elymbus z produktem referencyjnym w postaci kropli do oczu z bimatoprostem 0,1 mg/ml ze środkiem konserwującym w zmniejszaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego u 485 pacjentów z jaskrą lub nadciśnieniem ocznym. Pacjenci uczestniczyli w dwóch wizytach porandomizacyjnych (tydzień 6 i tydzień 12) podczas badania. Średni wiek uczestników badania wynosił 63,4 lata (zakres od 30 do 91 lat). Badanie zaprojektowano w celu wykazania równoważności preparatu Elymbus z produktem referencyjnym bimatoprostu 0,1 mg/ml, przy czym oba leki były podawane raz na dobę, wieczorem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była średnia zmiana IOP w stosunku do wartości początkowej w 3 punktach czasowych (08:00, 10:00 i 16:00) w 12. tygodniu. Zastosowany margines równoważności to różnica średniego IOP ≤1,5 mmHg dla wszystkich punktów czasowych. Elymbus wykazywał klinicznie istotne zmniejszenie IOP we wszystkich punktach czasowych i był równoważny do produktu referencyjnego z bimatoprostem 0,1 mg/ml (Tabela 1).

Tabela 1. Średnie IOP (mmHg) podczas wizyty i punktu czasowego oraz skorygowana średnia różnica (Elymbus - produkt referencyjny bimatoprostu 0,1 mg/ml) dla oka w gorszym stanie (zestaw mITT)

Wizyty z badań i punkty czasowe Elymbus Bimatoprost 0,1 mg/ml (produkt referencyjny)

Różnica mmHg±SE (95% CI) Elymbus – Bimatoprost 0,1 mg/ml (produkt referencyjny) N mmHg±SD N mmHg±SD Punkt odniesienia (D1)

08:00 229 24,66±2,18 240 24,59±2,05

10:00 229 24,21±2,43 240 24,13±2,36 16:00 229 23,81±2,66 240 23,50±2,84 Tydzień 12 08:00 221 14,98±2,60 228 15,15±2,46 -0,17±0,23 (-0,62; 0,28) 10:00 218 14,82±2,50 227 14,93±2,37 -0,15±0,22 (-0,58; 0,27) 16:00 219 14,82±2,44 227 14,95±2,30 -0,19±0,22 (-0,61; 0,23) CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów z danymi możliwymi do oceny; mITT = zmodyfikowany zamiar leczenia; SD = odchylenie standardowe; SE = standardowy błąd

Podczas 3-miesięcznego badania nie zidentyfikowano żadnych działań niepożądanych produktu leczniczego Elymbus poza tymi, które zostały już udokumentowane dla produktu referencyjnego bimatoprostu 0,1 mg/ml. Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym związanym z leczeniem w obu leczonych grupach było przekrwienie (spojówki i oka). Występowało ono rzadziej w przypadku produktu leczniczego Elymbus (6,8% pacjentów) w porównaniu z produktem referencyjnym bimatoprostu 0,1 mg/ml (11,2%). Nasilenie przekrwienia spojówek również było mniej częste w grupie otrzymującej Elymbus w porównaniu z bimatoprostem 0,1 mg/ml w 6. tygodniu (odpowiednio 20,1% versus 29,3%) i w 12. tygodniu (odpowiednio 18,3% versus 30,4%). Stosowanie produktu leczniczego Elymbus było związane z mniejszą liczbą subiektywnych objawów ze strony oka występujących w ciągu dnia w tygodniu 12 (podrażnienie/pieczenie: 12,3% versus 19,5% oraz uczucie suchości oka: 16,4% versus 25,6%), jak również subiektywnymi objawami po zakropleniu (podrażnienie/pieczenie: 12,8% versus 21,2%, swędzenie: 5,4% versus 10,4% i uczucie suchości oka: 7,3% versus 14,3%) w porównaniu z produktem referencyjnym.

Dostępne są ograniczone doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Elymbus u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania, z jaskrą rzekomozłuszczającą i barwnikową oraz przewlekłą jaskrą z zamkniętym kątem przesączania po drożnej irydotomii.

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Elymbus dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u ludzi z produktem Elymbus, ale z bimatoprostem 0,3 mg/ml, krople do oczu, roztwór (postać ze środkiem konserwującym).

Wchłanianie Bimatoprost przenika dobrze in vitro do rogówki i twardówki oka ludzkiego. Po podaniu do oka u dorosłych ogólnoustrojowa ekspozycja na działanie bimatoprostu jest bardzo niska, bez akumulacji w czasie. Po podaniu raz na dobę jednej kropli bimatoprostu 0,3 mg/ml (postać ze środkiem konserwującym) do obu oczu przez okres dwóch tygodni stężenia leku we krwi osiągały wartość szczytową w ciągu 10 minut od chwili podania i obniżały się poniżej dolnego progu wykrywalności (0,025 ng/ml) w ciągu 1,5 godziny od chwili podania. Średnie wartości Cmax i AUC 0-24h były podobne w dniu 7. i 14. i wynosiły odpowiednio około 0,08 ng/ml i 0,09 ng•h/ml, co oznacza, że stałą wartość stężenia bimatoprostu osiągano w czasie pierwszego tygodnia podawania do oka.

Dystrybucja Bimatoprost jest umiarkowanie rozmieszczany w tkankach, a ogólnoustrojowa objętość dystrybucji leku w stanie równowagi u ludzi wynosi 0,67 l/kg. W ludzkiej krwi bimatoprost znajduje się głównie w osoczu. Wiązanie bimatoprostu z białkami osocza wynosi około 88%.

Metabolizm Po podaniu do oka i dotarciu do krążenia, bimatoprost jest głównym związkiem krążącym we krwi. Następnie bimatoprost ulega oksydacji, N-deetylacji i związaniu z kwasem glukuronowym, tworząc różnego rodzaju metabolity.

Eliminacja Bimatoprost jest wydalany głównie poprzez przesączanie nerkowe. Prawie 67% dożylnej dawki podanej zdrowym dorosłym ochotnikom było wydalane w moczu, a 25% dawki było wydalane z kałem. Okres półtrwania określony po podaniu dożylnym wynosił około 45 minut; całkowity klirens krwi wynosił 1,5 l/h/kg mc.

Charakterystyka u pacjentów w podeszłym wieku Po podaniu bimatoprostu 0,3 mg/ml (postać ze środkiem konserwującym) dwa razy na dobę średnia wartość AUC0-24godz 0,0634 ng•h/ml bimatoprostu u osób w podeszłym wieku (pacjenci w wieku 65 lat lub starsi) była znacznie wyższa niż 0,0218 ng•h/ml u zdrowych dorosłych w młodym wieku. Jednak wynik ten nie jest kliniczne istotny, gdyż ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno u pacjentów w podeszłym wieku jak i młodych pozostawała bardzo niska po podaniu do oka. Nie występowała akumulacja bimatoprostu we krwi w czasie, a profil bezpieczeństwa był podobny zarówno u pacjentów w podeszłym wieku jak i u młodych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych skutki obserwowano jedynie w przypadkach narażenia, które uznano za przekraczające w stopniu wystarczającym maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

U małp, którym podawano do oka bimatoprost w stężeniu ≥0,3 mg/ml na dobę przez 1 rok, obserwowano zwiększenie pigmentacji tęczówki i przemijające, zależne od dawki działanie na tkanki

wokół oka, charakteryzujące się wyraźną górną i (lub) dolną bruzdą oraz poszerzeniem szpary powiekowej. Wydaje się, że zwiększona pigmentacja tęczówki jest spowodowana zwiększoną stymulacją wytwarzania melaniny w melanocytach, a nie wzrostem liczby melanocytów. Nie zaobserwowano żadnych czynnościowych ani mikroskopowych zmian mających związek z działaniem na tkanki wokół oka, a mechanizm działania powodujący zmiany wokół oka jest nieznany.

W serii badań in vitro i in vivo bimatoprost nie wykazywał działania mutagennego ani rakotwórczego.

Bimatoprost nie zaburzał płodności u szczurów w dawkach do 0,6 mg/kg mc./dobę (co najmniej 103-krotnie wyższych od ekspozycji po podaniu bimatoprostu 0,3 mg/ml u ludzi). W badaniach nad rozwojem zarodka i (lub) płodu u myszy i szczurów zaobserwowano poronienie, bez wpływu na rozwój płodów przy dawkach, które były odpowiednio przynajmniej 860-krotnie lub 1700-krotnie wyższe niż dawka bimatoprostu 0,3 mg/ml stosowana u ludzi. Dawki te dawały ogólnoustrojową ekspozycję odpowiednio co najmniej 33- lub 97 razy wyższą niż zamierzone narażenie u ludzi na bimatoprost 0,3 mg/ml. W badaniach okołoporodowych i pourodzeniowych na szczurach toksyczne działanie na matkę powodowało skrócenie czasu ciąży, obumarcie płodu i zmniejszenie masy ciała potomstwa przy dawce ≥ 0,3 mg/kg mc./dobę (co najmniej 41-krotnie wyższe od ekspozycji u ludzi po podaniu bimatoprostu 0,3 mg/ml). Nie miało to wpływu na funkcje neurobehawioralne potomstwa.

Absorpcja w oku W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych na zwierzętach maksymalne stężenie kwasu bimatoprostowego (głównego czynnego metabolitu) osiągnięto po 1 godzinie od podania produktu leczniczego Elymbus i kropli do oczu z bimatoprostem 0,1 mg/ml, zarówno w cieczy wodnistej, jak i ciałku rzęskowym tęczówki. Na podstawie skumulowanej zawartości bimatoprostu i bimatoprostu w postaci wolnego kwasu: • wartość Cmax produktu leczniczego Elymbus odpowiadała 3,3 i 4-krotności bimatoprostu w postaci kropli do oczu 0,1 mg/ml, Cmax roztworu odpowiednio w cieczy wodnistej i ciałku rzęskowym tęczówki; oraz 0,74 i 0,78-krotności bimatoprostu 0,3 mg/ml krople do oczu, roztwór, Cmax odpowiednio w cieczy wodnistej i ciałku rzęskowym tęczówki. • wartość AUC0,5-12h produktu leczniczego Elymbus była równa 2,7 i 3,6-krotności wartości AUC0,5-12h bimatoprostu w postaci kropli do oczu 0,1 mg/ml (postać zawierająca konserwanty) odpowiednio w cieczy wodnistej i ciałku rzęskowym tęczówki; oraz 0,7 i 0,6-krotności AUC0,5-12h kropli do oczu bimatoprostu 0,3 mg/ml (postać zawierająca konserwanty) odpowiednio w cieczy wodnistej i ciałku rzęskowym tęczówki.

Toksyczność dla oczu Podawanie do oka produktu leczniczego Elymbus zwierzętom raz na dobę przez 28 dni nie wykazało żadnego miejscowego ani ogólnoustrojowego działania toksycznego.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sorbitol Karbomer 974P Sodu octan trójwodny Makrogol 4000 Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu saszetki: okres ważności pojemników jednodawkowych: 1 miesiąc. Po pierwszym otwarciu pojemnika jednodawkowego: użyć natychmiast i wyrzucić pojemnik jednodawkowy po zastosowaniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych temperatur przechowywania. Nieotwarte pojemniki jednodawkowe należy przechowywać w saszetce w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 pojemników jednodawkowych z LDPE zawierających 0,3 g żelu do oczu, zapakowanych w saszetki (PE/Aluminium/PE/PET), w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 10 (1x10), 30 (3x10) lub 90 (9x10) pojemników jednodawkowych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Laboratoires THEA 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand Francja

Pozwolenie nr

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie są dostępne na stronie internetowej www.urpl.gov.pl