Tipifree Combi, 40 mcg/ml + 5 mg/ml, Krople do oczu, roztwór

Tipifree Combi, 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml, krople do oczu, roztwór

Każdy ml roztworu zawiera 40 mikrogramów trawoprostu (Travoprostum) i 5 mg tymololu (Timololum) (w postaci tymololu maleinianu).

Jedna kropla roztworu zawiera 1,2 mikrogramów trawoprostu (Travoprostum) i 0,16 mg tymololu (Timololum) (w postaci tymololu maleinianu). Wielkość jednej kropli to 31 mikrolitrów.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: makrogologlicerolu hydroksystearynian 40, glikol propylenowy (E 1520). Każdy ml roztworu zawiera 1 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu 40 i 7,50 mg glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krople do oczu, roztwór Bezbarwny, przezroczysty roztwór

pH: 6,3-7,3 Osmolalność: 260-310 mOsmol/kg

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Tipifree Combi jest wskazany do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego (ang. Intraocular Pressure, IOP) u dorosłych pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których nie uzyskuje się wystarczającej odpowiedzi po stosowaniu miejscowych leków beta-adrenolitycznych lub analogów prostaglandyn (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Stosowanie u dorosłych, w tym u pacjentów w podeszłym wieku Zalecana dawka to jedna kropla produktu leczniczego Tipifree Combi, zakraplana raz na dobę, rano lub wieczorem, do worka spojówkowego chorego oka (oczu). Produkt powinien być podawany każdego dnia o tej samej porze.

W przypadku pominięcia dawki, leczenie należy kontynuować podając następną planową dawkę. Nie przekraczać dawki jednej kropli do chorego oka (oczu) na dobę.

Specjalne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie prowadzono badań produktu zawierającego trawoprost z tymololem 40 mikrogramów/ml

• 5 mg/ml ani tymololu 5 mg/ml w postaci kropli do oczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek. Trawoprost badano u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego (klirens kreatyniny na dolnej granicy 14 ml/min). Nie było potrzeby wprowadzania żadnych zmian dawkowania u tych pacjentów. Nie wydaje się prawdopodobne, aby pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek wymagali dostosowania dawkowania produktu Tipifree Combi (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tipifree Combi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Podanie do oka.

Pacjent powinien odkręcić i zdjąć z butelki zakrętkę ochronną bezpośrednio przez użyciem produktu. Aby zapobiec zanieczyszczeniu końcówki kroplomierza i roztworu zawartego w butelce, należy zwrócić uwagę, aby nie dotykać końcówką kroplomierza powiek, okolic sąsiadujących z okiem lub innych powierzchni.

Przed pierwszym użyciem kilkakrotnie nacisnąć butelkę, około 13 razy, aż pojawi się pierwsza kropla. W tym celu należy uchwycić butelkę wylotem do dołu, kciukiem na nakładce butelki, a pozostałymi palcami na dnie butelki.

Uciśnięcie kanału nosowo-łzowego lub zamknięcie powiek na 2 minuty ogranicza układowe wchłanianie produktu. Takie postępowanie może zmniejszyć ogólnoustrojowe działania niepożądane i zwiększyć działanie miejscowe produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Jeżeli pacjent stosuje więcej niż jeden lek do oczu, to każdy z leków należy podawać z zachowaniem co najmniej 5-minutowej przerwy (patrz punkt 4.5). Maści należy stosować na końcu.

W przypadku zamiany innego leku przeciwjaskrowego na Tipifree Combi, należy odstawić wcześniej stosowany lek przeciwjaskrowy a stosowanie produktu leczniczego Tipifree Combi rozpocząć następnego dnia.

Pacjentów należy informować o konieczności zdejmowania miękkich soczewek kontaktowych przed podaniem produktu leczniczego Tipifree Combi i odczekania 15 minut po zakropleniu do ich ponownego założenia (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne leki beta-adrenolityczne.

Reaktywne choroby dróg oddechowych, w tym astma oskrzelowa lub astma oskrzelowa w wywiadzie, ciężka obturacyjna choroba płuc.

Bradykardia zatokowa, zespół chorej zatoki, w tym blok przedsionkowo-zatokowy drugiego lub trzeciego stopnia niekontrolowany stymulatorem serca. Jawna niewydolność serca, wstrząs

kardiogenny.

Ciężki alergiczny nieżyt nosa i zmiany zanikowe rogówki.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działania ogólne Podobnie jak inne produkty lecznicze podawane miejscowo do oczu, trawoprost i tymolol wchłaniają się ogólnie. Ze względu na zawartość tymololu, substancji czynnej o działaniu betaadrenolitycznym, podczas stosowania produktu mogą wystąpić te same rodzaje działań niepożądanych dotyczące układu sercowo-naczyniowego i płuc, a także inne działania niepożądane, które obserwuje się podczas stosowania produktów leczniczych zawierających betaadrenolityki o działaniu ogólnym. Częstość występowania ogólnych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnoustrojowym. Informacja, jak zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu, patrz punkt 4.2.

Choroby serca U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą niedokrwienną serca, dławicą Prinzmetala i niewydolnością serca) oraz niedociśnieniem, leczenie lekami betaadrenolitycznymi powinno być poddane szczególnie starannej ocenie wraz z rozważeniem zastosowania innych substancji czynnych. Pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego powinni być obserwowani w kierunku objawów pogorszenia przebiegu tych chorób i wystąpienia działań niepożądanych. Ze względu na ujemny wpływ na czas przewodnictwa, leki beta-adrenolityczne można podawać pacjentom z blokiem serca pierwszego stopnia wyłącznie z zachowaniem ostrożności.

Choroby naczyń Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami/chorobami krążenia obwodowego (tj. ciężkimi postaciami choroby Raynaud’a lub zespołu Raynaud’a) powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności.

Choroby układu oddechowego Po podaniu do oka niektórych leków beta-adrenolitycznych opisywano reakcje dotyczące układu oddechowego, w tym zgon spowodowany skurczem oskrzeli u pacjentów z astmą. Produkt leczniczy Tipifree Combi powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z lekką lub umiarkowaną postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i wyłącznie wtedy, gdy spodziewana korzyść przewyższa możliwe ryzyko.

Hipoglikemia/cukrzyca Leki beta-adrenolityczne powinny być podawane z zachowaniem ostrożności u pacjentów predysponowanych do występowania samoistnej hipoglikemii lub u chorych na cukrzycę chwiejną, ponieważ leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej hipoglikemii.

Osłabienie mięśni Zgłaszano, że beta-adrenolityczne produkty lecznicze nasilały osłabienie mięśni związane z pewnymi objawami miastenii (np. podwójne widzenie, opadanie powiek i uogólnione osłabienie).

Choroby rogówki Leki beta-adrenolityczne stosowane do oczu mogą wywoływać suchość oka. Pacjenci z chorobami rogówki powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności.

Odwarstwienie naczyniówki Podczas podawania leków zmniejszających wytwarzanie cieczy wodnistej (np. tymololu, acetazolamidu) opisywano przypadki odwarstwienia naczyniówki po zabiegu filtracyjnym.

Inne leki beta-adrenolityczne Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane działania wynikające z ogólnego blokowania receptorów beta-adrenergicznych mogą ulegać nasileniu, gdy tymolol jest podawany pacjentom przyjmującym już ogólnie działające produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne. Odpowiedź na leczenie występującą u tych pacjentów należy starannie obserwować. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwóch miejscowo podawanych leków blokujących receptory betaadrenergiczne (patrz punkt 4.5).

Znieczulenie do zabiegów chirurgicznych Leki beta-adrenolityczne podawane w postaci produktów stosowanych do oczu mogą blokować działanie leków beta-agonistycznych działających ogólnie, np. adrenaliny. Anestezjolog powinien być poinformowany przez pacjenta o stosowaniu tymololu.

Nadczynność tarczycy Leki beta-adrenolityczne mogą maskować objawy nadczynności tarczycy.

Kontakt ze skórą Prostaglandyny i analogi prostaglandyn są substancjami aktywnymi biologicznie, które mogą wchłaniać się przez skórę. Kobiety ciężarne lub zamierzające zajść w ciążę powinny zachowywać odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć bezpośredniego narażenia na zawartość butelki. W przypadku wystąpienia mało prawdopodobnego zdarzenia, jakim mógłby być kontakt z znaczną częścią zawartości butelki, należy niezwłocznie i starannie zmyć powierzchnię narażoną na działanie produktu.

Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania produktów leczniczych blokujących receptory beta-adrenergiczne pacjenci z atopią w wywiadzie lub ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi na różnorodne alergeny mogą silniej reagować na powtarzaną ekspozycję na alergen i nie reagować na zwykle stosowane dawki adrenaliny podawanej w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Jednocześnie prowadzone leczenie Tymolol może wchodzić w interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwóch miejscowo podawanych produktów leczniczych zawierających prostaglandyny.

Działania na narząd wzroku Trawoprost może powodować stopniową zmianę koloru oka poprzez zwiększanie liczby melanosomów (ziarnistości barwnikowych) w melanocytach. Przed rozpoczęciem leczenia pacjent musi być poinformowany o możliwości pojawienia się trwałej zmiany koloru oka. Jednostronne leczenie może spowodować stałą różnobarwność oczu. Obecnie nie są znane odległe efekty wpływu tego zjawiska na melanocyty i jego następstwa. Zmiany w zabarwieniu tęczówki postępują powoli i mogą pozostawać niezauważone w ciągu miesięcy i lat. Zmiany zabarwienia oczu obserwowano głównie u pacjentów o mieszanym kolorze tęczówek, tj. niebiesko-brązowym, szaro-brązowym, żółto-brązowym i zielono-brązowym; obserwowano je także u pacjentów z oczami koloru brązowego. W typowym obrazie przebarwienia, brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozchodzi się koncentrycznie w kierunku obwodowym, ale cała tęczówka lub jej fragmenty mogą być silniej zabarwione na brązowo. Po przerwaniu leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania zawartości brązowego barwnika w tęczówce.

W kontrolowanych badaniach klinicznych opisywano przyciemnienie skóry wokół gałek ocznych i (lub) na powiekach, występujące w związku ze stosowaniem trawoprostu.

Podczas stosowania analogów prostaglandyn obserwowano zmiany w obrębie gałek ocznych i powiek, w tym pogłębienie bruzdy powiek.

Trawoprost może powodować stopniową zmianę wyglądu rzęs leczonego oka lub oczu; zmiany te, obserwowane u około połowy pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, obejmują:

zwiększenie długości, grubości, zabarwienia i (lub) liczby rzęs. Mechanizm powstawania zmian dotyczących rzęs oraz ich odległe następstwa są obecnie nieznane.

W badaniach prowadzonych na małpach wykazano, że trawoprost powodował niewielkie powiększenie szpary powiekowej. Działania takiego nie obserwowano jednak w trakcie badań klinicznych i uważa się je za specyficzne dla danego gatunku zwierząt.

Brak jest doświadczeń ze stosowaniem połączenia trawoprostu z tymololem u chorych ze stanem zapalnym oczu, jak również w przypadkach jaskry neowaskularnej, jaskry z zamkniętym kątem przesączania, jaskry z wąskim kątem przesączania, ani jaskry wrodzonej, zaś tylko ograniczone doświadczenia zebrano u pacjentów ze schorzeniami oczu na tle chorób tarczycy, chorych na jaskrę z otwartym kątem przesączania u pacjentów z bezsoczewkowością rzekomą oraz w jaskrze barwnikowej lub jaskrze w przebiegu zespołu pseudoeksfoliacji.

Podczas leczenia analogami prostaglandyny F2α opisywano obrzęk plamki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Tipifree Combi u pacjentów z bezsoczewkowością, bezsoczewkowością rzekomą z rozdarciem tylnej części torby soczewki lub zaimplantowaną soczewką przedniokomorową, a także u chorych ze znanymi czynnikami ryzyka powstania torbielowatego obrzęku plamki.

Tipifree Combi należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zapalenia tęczówki/błony naczyniowej oka oraz u pacjentów z aktywnym procesem zapalnym wewnątrz oka.

Pacjentów należy informować o konieczności zdejmowania miękkich soczewek kontaktowych przed podaniem produktu Tipifree Combi i odczekania 15 minut po zakropleniu do momentu ich ponownego założenia (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze Tipifree Combi zawiera makrogologlicerolu hydroksystearynian 40, który może wywoływać reakcje skórne. Tipifree Combi zawiera glikol propylenowy (E 1520), który może powodować podrażnienie skóry.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji trawoprostu lub tymololu

Możliwe jest występowanie działania addycyjnego, objawiającego się niedociśnieniem i (lub) znaczną bradykardią, gdy roztwory leków beta-adrenolitycznych w postaci kropli do oczu podawane są jednocześnie z doustnymi antagonistami kanału wapniowego, produktami leczniczymi blokującymi receptory beta-adrenergiczne, lekami przeciwarytmicznymi (w tym amiodaronem), glikozydami naparstnicy, parasympatykomimetykami lub guanetydyną.

Podczas przyjmowania leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wystąpić nasilona reakcja nadciśnieniowa po nagłym odstawieniu klonidyny.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP2D6 (np. chinidyny, fluoksetyny, paroksetyny) z tymololem opisywano nasilenie ogólnoustrojowej blokady receptorów betaadrenergicznych (np. zmniejszenie częstości akcji serca, depresja).

Sporadycznie opisywano rozszerzenie źrenic w wyniku jednoczesnego stosowania leków beta-adrenolitycznych podawanych do oka i adrenaliny (epinefryny).

Produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Tipifree Combi nie może być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie stosują one odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 5.3).

Ciąża Trawoprost wywiera szkodliwe działanie farmakologiczne na przebieg ciąży i (lub) rozwój płodu/noworodka.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania połączenia trawoprostu z tymololem lub jego poszczególnych składników u kobiet w okresie ciąży. Tymolol nie powinien być stosowany w czasie ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

Wyniki badań epidemiologicznych, dotyczących doustnego podawania leków betaadrenolitycznych, nie ujawniły wywoływania wad wrodzonych, ale wykazały ryzyko wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu. Ponadto u noworodków, których matki otrzymywały leki beta-adrenolityczne do czasu porodu, obserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy blokady receptorów beta-adrenergicznych (np. bradykardię, niedociśnienie, zatrzymanie oddechu i hipoglikemię). Jeśli produkt leczniczy Tipifree Combi jest podawany do momentu porodu, noworodek powinien być starannie monitorowany w ciągu pierwszych dni życia.

Produktu leczniczego Tipifree Combi nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Informacje, jak zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu, patrz punkt 4.2.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy trawoprost podawany w postaci kropli do oczu przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały przenikanie trawoprostu i jego metabolitów do mleka. Tymolol przenika do mleka, co grozi wystąpieniem ciężkich reakcji niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią. Jednakże, podczas stosowania w dawkach terapeutycznych tymololu w postaci kropli do oczu, nie jest prawdopodobne uzyskanie w mleku poziomów wystarczających, aby wywołać objawy zablokowania receptorów beta-adrenergicznych u noworodka. Informacje, jak zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu, patrz punkt 4.2. Nie zaleca się stosowania produktu Tipifree Combi przez kobiety karmiące piersią.

Płodność Nie ma danych na temat wpływu połączenia trawoprostu z tymololem na płodność u ludzi. Badania prowadzone na zwierzętach nie ujawniły żadnego wpływu trawoprostu na płodność w dawkach do 75 razy większych od maksymalnych dawek stosowanych do oczu u ludzi, oraz nie obserwowano istotnego wpływu tymololu przy tym poziomie dawkowania.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tipifree Combi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podobnie jak po podaniu innych kropli do oczu, może wystąpić przemijające niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia. Jeżeli po zakropleniu wystąpi niewyraźne widzenie, pacjent przed rozpoczęciem jazdy lub obsługi maszyny musi zaczekać do momentu powrotu ostrości widzenia.

Produkt Tipifree Combi może powodować również halucynacje, zawroty głowy, nerwowość i (lub) zmęczenie (patrz punkt 4.8), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią takie objawy.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych obejmujących 2 170 pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym trawoprost i tymolol, najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem było przekrwienie oka (12,0%).

Tabelaryczne podsumowanie reakcji niepożądanych Poniżej wymieniono w tabeli działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego trawoprost i tymolol do obrotu. Pogrupowano je według klasyfikacji układów i narządów oraz zaklasyfikowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane umieszczone w obrębie każdej kategorii określającej częstość ich występowania wymieniono w kolejności od najcięższych do najłagodniejszych.

Klasyfikacja organów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość

Zaburzenia psychiczne Rzadko

Częstość nieznana

Nerwowość

Halucynacje*, depresja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często

Częstość nieznana

Zawroty głowy, bóle głowy

Epizody mózgowonaczyniowe, omdlenia, parestezje Zaburzenia oka Bardzo często

Często

Niezbyt często

Przekrwienie gałki ocznej

Punkcikowate zapalenie rogówki, ból oka, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, suchość oka, świąd oka, dyskomfort w oku, podrażnienie oka

Zapalenie rogówki, zapalenie tęczówki, zapalenie spojówek, zapalenie komory przedniej oka, zapalenie brzegów powiek, światłowstręt, zmniejszenie ostrości widzenia, niedomoga widzenia (astenopia), obrzęk oka, zwiększone łzawienie, zaczerwienienie powiek, nadmierny wzrost rzęs, alergia oka, obrzęk spojówek, obrzęk powiek

Rzadko

Częstość nieznana

Erozja rogówki, zapalenie gruczołów tarczkowych, krwawienie ze spojówek, strupki na brzegach powiek, podwinięcie rzęs, dwurzędność rzęs

Obrzęk plamki, opadanie powiek, pogłębienie bruzdy powiekowej, nadmierne zabarwienie tęczówki, choroba rogówki Zaburzenia serca Niezbyt często

Rzadko

Częstość nieznana

Bradykardia

Zaburzenia rytmu serca, nieregularna częstość akcji serca

Niewydolność serca, tachykardia, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często

Częstość nieznana

Zwiększone ciśnienie krwi, zmniejszone ciśnienie krwi

Obrzęki obwodowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często

Rzadko

Częstość nieznana

Duszność, wyciek wydzieliny z nosa

Utrata głosu, skurcz oskrzeli, kaszel, podrażnienie gardła, ból części ustnej gardła, dyskomfort w nosie

Astma Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zaburzenia smaku

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często

Rzadko

Kontaktowe zapalenie skóry, nadmierne owłosienie, nadmierne zabarwienie skóry (wokół oczu)

Pokrzywka, przebarwienie

Częstość nieznana

skóry, łysienie

wysypka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Rzadko bóle kończyn

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Chromaturia (niebieskozielone zabarwienie moczu) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Wzmożone pragnienie, zmęczenie

• działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tymololu.

Dodatkowe działania niepożądane, obserwowane podczas stosowania jednej z substancji czynnych, które potencjalnie mogą wystąpić podczas stosowania produktu Tipifree Combi:

Trawoprost

Klasyfikacja układów i narządów Zalecana nazwa MedDRA Zaburzenia układu immunologicznego Alergia sezonowa Zaburzenia psychiczne Lęk, bezsenność Zaburzenia oka Zapalenie błony naczyniowej oka, brodawki spojówek, wydzielina z oka, obrzęk wokół oczu, świąd powiek, wywinięcie powiek, zaćma, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, opryszczka narządu wzroku, zapalenie oka, fotopsja, wyprysk na powiekach, widzenie efektu halo, niedoczulica oka, zabarwienie komory przedniej oka, rozszerzenie źrenic, nadmierne zabarwienie rzęs, zgrubienie rzęs, ubytki w polu widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy, szumy uszne Zaburzenia naczyniowe Zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi, zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nasilenia astmy, alergiczny nieżyt nosa, krwawienie z nosa, zaburzenia oddechowe, przekrwienie błony śluzowej nosa, suchość błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i j elit Reaktywacja wrzodu trawiennego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, biegunka, zaparcie, suchość jamy ustnej, ból brzucha, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Złuszczanie skóry, nieprawidłowa faktura włosów, alergiczne zapalenie skóry, zmiany barwy włosów, wypadanie brwi lub rzęs, świąd, nieprawidłowy porost włosów, rumień Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne oddawanie moczu, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Badania diagnostyczne Zwiększenie swoistego antygenu sterczowego

Tymolol

Podobnie jak inne produkty lecznicze podawane miejscowo do oka, tymolol wchłania się do krążenia ogólnego. Może to powodować podobne działania niepożądane, jak obserwowane w przypadku leków beta-adrenolitycznych działających ogólnie.

Dodatkowo wymienione reakcje niepożądane obejmują reakcje obserwowane dla całej klasy leków beta-adrenolitycznych podawanych do oka.

Dodatkowe działania niepożądane, obejmują reakcje obserwowane w przypadku całej grupy leków beta-adrenolitycznych stosowanych do oczu. Częstość występowania ogólnych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnoustrojowym. Informacje, jak zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu, patrz punkt 4.2.

Klasyfikacja układów i narządów Zalecana nazwa MedDRA Zaburzenia układu immunologicznego Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, ograniczoną lub uogólnioną wysypkę, świąd, anafilaksję Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Halucynacje, bezsenność, koszmary senne, utrata pamięci Zaburzenia układu nerwowego Niedokrwienie mózgu, nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych nużliwości mięśni (myasthenia gravis) Zaburzenia oka Objawy przedmiotowe i podmiotowe podrażnienia oka (np. pieczenie, kłucie, świąd, łzawienie, zaczerwienienie), odwarstwienie naczyniówki po zabiegu filtracji (patrz punkt 4.4), zmniejszenie wrażliwości rogówki, podwójne widzenie Zaburzenia serca Obrzęki, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, zatrzymanie akcji serca Zaburzenia naczyń Zespół Raynauda, ziębnięcie dłoni i stóp Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, niestrawność, biegunka, suchość w ustach, bóle w nadbrzuszu, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka przypominająca łuszczycę lub zaostrzenie łuszczycy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia czynności płciowych, zmniejszenie libido Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie wydaje się, aby możliwe było miejscowe przedawkowanie produktu Tipifree Combi ani

wystąpienie objawów toksycznych związanych z takim przedawkowaniem. W razie przypadkowego przedawkowania, objawy przedawkowania wynikające z ogólnoustrojowej blokady receptorów beta-adrenergicznych, mogą obejmować: bradykardię, niedociśnienie, skurcz oskrzeli i niewydolność serca. W razie przedawkowania produktu Tipifree Combi leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Tymolol nie poddaje się łatwo dializie.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki okulistyczne- preparaty przeciwjaskrowe i miotyki, kod ATC: S01ED51

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Tipifree Combi zawiera dwie substancje czynne: trawoprost i maleinian tymololu. Te dwa składniki zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez uzupełniające się mechanizmy działania, dzięki czemu połączone efekty obu leków powodują dodatkowe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w porównaniu z leczeniem każdym z nich stosowanym osobno.

Trawoprost, analog prostaglandyny F2α, jest pełnym agonistą o dużej wybiórczości i powinowactwie do receptora prostaglandynowego FP; zmniejsza on ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej przez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania oka i szlakiem naczyniówkowo-twardówkowym. U człowieka, obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego rozpoczyna się po około 2 godzinach od zakroplenia, a najsilniejsze działanie występuje po 12 godzinach. Znaczące obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego może utrzymywać się przez okres ponad 24 godzin od podania pojedynczej dawki.

Tymolol jest nieselektywnym lekiem blokującym receptory adrenergiczne, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na serce i działania stabilizującego błony komórkowe. Badania tonograficzne i fluorofotometryczne prowadzone u człowieka wskazują, że główne działanie tymololu jest związane ze zmniejszeniem wytwarzania cieczy wodnistej oraz niewielkim zwiększeniem jej odpływu.

Wtórne właściwości farmakologiczne Trawoprost znacząco zwiększał przepływ krwi przez głowę nerwu wzrokowego u królików po 7 dniach miejscowego podawania do oka (1,4 mikrograma, raz na dobę).

Działanie farmakodynamiczne

Efekty kliniczne W dwunastomiesięcznym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 25 do 27 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml raz na dobę, rano, wynosiło 8 do 10 mmHg. Spośród wszystkich punktów czasowych zebranych ze wszystkich wizyt lekarskich wykazano nie gorszą skuteczność (non-inferiority) produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml w porównaniu z latanoprostem 50 mikrogramów/ml + tymololem 5 mg/ml w zakresie średniego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

W trzymiesięcznym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 27 do 30 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po

stosowaniu produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml raz na dobę, rano, wynosiło 9 do 12 mmHg i było o 2 mmHg większe niż po stosowaniu trawoprostu 40 mikrogramów/ml raz na dobę, wieczorem oraz o 2 do 3 mmHg większe niż po stosowaniu tymololu 5 mg/ml dwa razy na dobę. Na podstawie wszystkich wizyt lekarskich obejmujących badanie zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie porannego średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego (o godzinie 08:00 rano, po upływie 24 godzin od podania ostatniej dawki produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml) w porównaniu z trawoprostem.

W dwóch trzymiesięcznych, kontrolowanych badaniach klinicznych, przeprowadzonych u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 23 do 26 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml raz na dobę, rano, wynosiło 7 do 9 mmHg. Średnie obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego były nie niższe, choć liczbowo mniejsze, niż uzyskiwane podczas jednoczesnego leczenia trawoprostem 40 mikrogramów/ml podawanym raz na dobę, wieczorem i tymololem 5 mg/ml, podawanym raz na dobę, rano.

W sześciotygodniowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 24 do 26 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml (konserwowanego polyquaternium-1) raz na dobę, rano, wynosiło 8 mmHg i było równoważne efektowi uzyskiwanemu po stosowaniu produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml konserwowanego chlorkiem benzalkoniowym.

Kryteria włączania były wspólne dla wszystkich badań za wyjątkiem kryteriów włączania dotyczących wartości wyjściowych ciśnienia wewnątrzgałkowego i odpowiedzi na wcześniejsze leczenie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe. Program klinicznych badań rozwojowych produktu leczniczego zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml obejmował zarówno pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów leczonych. Niewystarczająca odpowiedź na monoterapię nie stanowiła kryterium włączania.

Dostępne dane sugerują, że podawanie produktu leczniczego wieczorem może mieć pewną przewagę w odniesieniu do średniego obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego. Zalecając sposób dawkowania należy uwzględniać wygodę pacjenta i prawdopodobieństwo zachowywania przezeń zaleconego schematu stosowania leku; rano bądź wieczorem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Trawoprost i tymolol wchłaniają się przez rogówkę. Trawoprost jest prolekiem, który w rogówce ulega szybkiej hydrolizie estrowej do aktywnego wolnego kwasu. Podczas podawania produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml (konserwowanego polyquaternium-1) zdrowym ochotnikom (N=22) przez 5 dni, trawoprost w formie wolnego kwasu był nieoznaczalny w próbkach osocza większości (94,4%) ochotników i nieoznaczalny w żadnej z próbek pobieranych po upływie godziny od podania. W przypadkach, w których stężenia trawoprostu były oznaczalne (limit oznaczalności >0,01 ng/ml) ich wartości wynosiły od 0,01 do 0,03 ng/ml. Podczas podawania produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml

• 5 mg/ml raz na dobę średnia wartość Cmax tymololu w stanie stacjonarnym wynosiła 1,34 ng/ml, a wartość Tmax wynosiła około 0,69 godziny.

Dystrybucja U zwierząt trawoprost w formie wolnego kwasu można oznaczyć w cieczy wodnistej w ciągu kilku pierwszych godzin od podania do oka produktu zawierającego trawoprost/tymolol, a u ludzi w osoczu, tylko w ciągu pierwszej godziny po podaniu. Tymolol można oznaczyć u ludzi w cieczy

wodnistej po podaniu tymololu do worka spojówkowego i w osoczu w ciągu 12 godzin od podania do worka spojówkowego produktu zawierającego trawoprost/tymolol.

Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji zarówno trawoprostu, jak i jego wolnego kwasu. Układowe szlaki metaboliczne trawoprostu są takie same jak szlaki metaboliczne endogennej prostaglandyny F2α, charakteryzujące się redukcją wiązań podwójnych w pozycji 13-14, utlenianiem grup 15-hydroksylowych i ß-oksydacyjnym odszczepianiem górnego łańcucha bocznego.

Tymolol jest metabolizowany dwiema drogami. Pierwsza prowadzi do powstania etanolaminowego łańcucha bocznego w pierścieniu tiadiazolowym, a druga do wytworzenia etanolowego łańcucha bocznego przy atomie azotu pierścienia morfolinowego oraz drugiego podobnego łańcucha bocznego z grupą karbonylową, sąsiadującego z atomem azotu. Wartość t½ tymololu w osoczu po podaniu do worka spojówkowego produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml wynosi 4 godziny.

Eliminacja Trawoprost w formie wolnego kwasu oraz jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. Poniżej 2% dawki trawoprostu podanej do worka spojówkowego wydala się z moczem w formie wolnego kwasu. Tymolol i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. Około 20% dawki tymololu wydala się z moczem w formie niezmienionej, a pozostała część w formie metabolitów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp wykazano, że podawanie produktu zawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml dwa razy na dobę powodowało zwiększenie szpary powiekowej i zwiększenie pigmentacji tęczówki podobne do obserwowanego podczas podawania prostanoidów do oka.

W badaniach prowadzonych na hodowlach ludzkich komórek rogówki oraz na królikach, po podaniu miejscowym do oka, produkt leczniczy zawierający trawoprost + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml konserwowany polyquaternium-1 wywoływał minimalne działanie toksyczne na powierzchni oka w porównaniu do kropli do oczu konserwowanych chlorkiem benzalkoniowym.

Trawoprost Miejscowe podawanie trawoprostu małpom do prawego worka spojówkowego w stężeniu do 0,012%, dwa razy na dobę przez rok, nie powodowało żadnych ogólnych działań toksycznych. Badania toksycznego wpływu trawoprostu na rozrodczość prowadzono na szczurach, myszach i królikach, z zastosowaniem ogólnej drogi podawania. Obserwowane zmiany wiązały się z agonistycznym oddziaływaniem na receptor FP macicy i objawiały się wczesną śmiertelnością płodów, poimplantacyjną utratą płodów i działaniami toksycznymi na płód. Podawanie ogólne trawoprostu w okresie organogenezy ciężarnym samicom szczurów w dawkach ponad 200 razy większych od dawek klinicznych, powodowało zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. U ciężarnych samic szczurów otrzymujących 3H-trawoprost, niewielki poziom radioaktywności oznaczano w płynie owodniowym i w tkankach płodu. Badania wpływu na rozrodczość i rozwój wykazały silny wpływ trawoprostu na utratę płodów, którą obserwowano z dużą częstością u szczurów i myszy (odpowiednio przy stężeniach w osoczu 180 pg/ml i 30 pg/ml) przy ekspozycji od 1,2 do 6 razy większej od narażenia klinicznego (do 25 pg/ml).

Tymolol Dane niekliniczne dotyczące tymololu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności reprodukcyjnej tymololu wykazały opóźnienie kostnienia u płodów szczurów przy braku niekorzystnego wpływu na rozwój pourodzeniowy (po stosowaniu dawek 7 000 razy

przekraczających dawkę kliniczną) i zwiększenie resorpcji płodów u królików (po stosowaniu dawek 14 000 razy przekraczających dawkę kliniczną).

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas borowy Makrogologlicerolu hydroksystearynian 40 Glikol propylenowy (E 1520) Sodu chlorek Mannitol Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Okres ważności dla produktu po pierwszym otwarciu: 30 dni dla opakowania zawierającego 2,5 ml 90 dni dla opakowania zawierającego 7,5 ml

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać butelkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.

Po pierwszym otwarciu butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie stanowi butelka z HDPE z wielodawkowym kroplomierzem z pompką (PP, HDPE, LDPE), wieczkiem z HDPE, a także nakładką ułatwiającą dozowanie (PP), w tekturowym pudełku.

Każda butelka po 2,5 ml zawiera minimum 60 kropli. Każda butelka po 7,5 ml zawiera minimum 180 kropli.

Wielkość opakowania: 1 butelka po 2,5 ml 1 butelka po 7,5 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

Pozwolenie nr

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO