AzitroLEK, 200 mg/5 ml, Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

AzitroLEK , 100 mg/5 ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej AzitroLEK , 200 mg/5 ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

AzitroLEK, 100 mg/5 ml Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 104,80mg azytromycyny dwuwodnej, co odpowiada 100 mg azytromycyny (Azithromycinum). Każdy 1 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 20,96 mg azytromycyny dwuwodnej, co odpowiada 20 mg azytromycyny (Azithromycinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 3,82 g sacharozy, 0,030 g aspartamu (E 951), do 410 nanogramów alkoholu benzylowego i do 85 nanogramów siarczynów.

AzitroLEK, 200 mg/5 ml Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 209,6 mg azytromycyny dwuwodnej, co odpowiada 200 mg azytromycyny (Azithromycinum). Każdy 1 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 41,92 mg azytromycyny dwuwodnej, co odpowiada 40 mg azytromycyny (Azithromycinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 3,71 g sacharozy, 0,030 g aspartamu (E 951), do 410 nanogramów alkoholu benzylowego i do 85 nanogramów siarczynów.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały do białawego proszek krystaliczny.

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy AzitroLEK jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 i 5.1):

Dzieci i młodzież w wieku 6 miesięcy i starsze oraz o masie ciała poniżej 45 kg:

• ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła
• ostre bakteryjne zapalenie zatok
• ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego
• pozaszpitalne zapalenie płuc (PZP)
• ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI)

Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 45 kg oraz niezdolni do połykania stałych postaci farmaceutycznych: Oprócz wskazań wymienionych powyżej produkt leczniczy jest również wskazany do stosowania

2 NL/H/xxxx/WS/1357

w leczeniu następujących chorób:

• zpalenie cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis
• dorośli pacjenci z ostrym zaostrzeniem przewlekłego zapalenia oskrzeli

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku 6 miesięcy i starsze, o masie ciała poniżej 45 kg Azytromycynę należy podawać jako pojedynczą dawkę dobową (patrz Tabela 1).

Tabela 1 Zalecenia dotyczące dawkowania dla dzieci i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszych, o masie ciała poniżej 45 kg

Wskazanie Schemat dawkowania azytromycyny Ostre bakteryjne zapalenie Zatok

Pozaszpitalne zapalenie płuc

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich

10 mg/kg/dobę przez 3 dni lub 10 mg/kg w dniu 1, następnie 5 mg/kg/dobę w dniach 2-5

Ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego dawka pojedyncza 30 mg/kg lub 10 mg/kg/dobę przez 3 dni lub 10 mg/kg w dniu 1, następnie 5 mg/kg/dobę w dniach 2-5 Ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła 20 mg/kg/dobę przez 3 dni lub 12 mg/kg/dobę przez 5 dni

Należy rozważyć schematy leczenia, dawki i czas trwania leczenia zgodnie z zaleceniami zawartymi w zaktualizowanych wytycznych dotyczących leczenia dla każdego wskazania.

Dawka dobowa azytromycyny nie powinna przekraczać dawki dobowej dla dorosłych wynoszącej 500 mg, z wyjątkiem 1-dniowego cyklu leczenia (pojedyncza dawka) w ostrym bakteryjnym zapaleniu ucha środkowego, w przypadku którego nie należy przekraczać maksymalnej dawki całkowitej wynoszącej 1500 mg. Maksymalna zalecana dawka całkowita dla każdego leczenia dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 45 kg wynosi 1500 mg, z wyjątkiem schematu 5-dniowego w przypadku ostrego paciorkowcowego zapalenia migdałków i zapalenia gardła. Patrz Tabela 2.

Tabela 2 Maksymalne zalecane dawki dobowe azytromycyny na schemat dawkowania

Masa Maksymalna dawka azytromycyny na dobę ciała (kg) 5 mg/kg 10 mg/kg (schemat 3-dniowy lub schemat 5-dniowy, dzień 1)

12 mg/kg 20 mg/kg (schemat 3-dniowy w paciorkowcowym zapaleniu migdałków i gardła)

30 mg/kg (schemat z dawką pojedynczą w ostrym zapaleniu ucha środkowego)

(schemat (schemat 5-dniowy 5-dniowy, w paciorkowcowym dni 2-5) zapaleniu migdałków i gardła)

7 35 mg 70 mg 84 mg 140 mg 210 mg 8 40 mg 80 mg 96 mg 160 mg 240 mg

3 NL/H/xxxx/WS/1357

9 45 mg 90 mg 108 mg 180 mg 270 mg 10 50 mg 100 mg 120 mg 200 mg 300 mg 11 55 mg 110 mg 132 mg 220 mg 330 mg 12 60 mg 120 mg 144 mg 240 mg 360 mg 13 65 mg 130 mg 156 mg 260 mg 390 mg 14 70 mg 140 mg 168 mg 280 mg 420 mg 15 75 mg 150 mg 180 mg 300 mg 450 mg 16-25 100 mg 200 mg 250 mg 400 mg 600 mg 26-35 150 mg 300 mg 350 mg 500 mg# 900 mg 36-<45 200 mg 400 mg 450 mg 500 mg# 1200 mg

nie przekraczać dawki dobowej dla dorosłych wynoszącej 500 mg

Objętość, którą należy podać w celu uzyskania powyższych dawek, przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3 Zalecenia dotyczące maksymalnych dawek dobowych i związane z tym objętości zawiesiny doustnej (20 mg/mL) do podawania dzieciom i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszym, o masie ciała poniżej 45 kg

Masa ciała (kg) Maksymalna dawka azytromycyny na dobę 5 mg/kg 10 mg/kg 12 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg 7 2,00 mL (40 mg)+ 3,50 mL (70 mg) 4,50 mL (90 mg)++ 7,00 mL (140 mg)* 10,50 mL (210 mg)* 8 2,00 mL (40 mg) 4,00 mL (80 mg) 5,00 mL (100 mg)++ 8,00 mL (160 mg)* 12,00 mL (240 mg)* 9 2,50 mL (50 mg)+ 4,50 mL (90 mg) 5,50 mL (110 mg)++* 9,00 mL (180 mg)* 13,50 mL (270 mg)* 10 2,50 mL (50 mg) 5,00 mL (100 mg) 6,00 mL (120 mg)* 10,00 mL (200 mg)* 15,0 mL (300 mg)* 11 3,00 mL (60 mg)+ 5,50 mL (110 mg)* 6,50 mL (130 mg)++* 11,00 mL (220 mg)* 16,50 mL (330 mg)* 12 3,00 mL (60 mg) 6,00 mL (120 mg)* 7,50 mL (150 mg)++* 12,00 mL (240 mg)* 18,00 mL (360 mg)* 13 3,50 mL (70 mg)+ 6,50 mL (130 mg)* 8,00 mL (160 mg)++* 13,00 mL (260 mg)* 19,50 mL (390 mg)* 14 3,50 mL (70 mg) 7,00 mL (140 mg)* 8,50 mL (170 mg)++* 14,00 mL (280 mg)* 21,00 mL (420 mg)* 15 4,00 mL (80 mg)+ 7,50 mL (150 mg)* 9,00 mL (180 mg)* 15,00 mL (300 mg)* 22,50 mL (450 mg)* 16-25 5,00 mL (100 mg) 10,00 mL (200 mg)* 12,50 mL (250 mg)* 20,00 mL (400 mg)* 30,00 mL (600 mg)* 26-35 7,50 mL (150 mg)* 15,00 mL (300 mg)* 17,50 mL (350 mg)* 25,00 mL (500 mg)# 45,00 mL (900 mg) 36-<45 10,00 mL (200 mg)* 20,00 mL (400 mg)* 22,50 mL (450 mg)* 25,00 mL (500 mg)# 60,00 mL (1200 mg)

• dawka 5 mg/kg: zalecane dawki to 1,75 mL (35 mg), 2,25 ml (45 mg), 2,75 mL (55 mg), 3,25 mL (65 mg) i 3,75 mL (75 mg), które można podawać wyłącznie za pomocą strzykawki do podawania doustnego z podziałką co 0,25 mL. Wartości te zaokrąglono w celu uzyskania odpowiedniej dawki do podania w przypadku strzykawki do podawania doustnego z podziałką co 0,50 mL. ++ dawka 12 mg/kg: zalecane dawki to 4,20 mL (84 mg), 4,8 ml (96 mg), 5,4 mL (108 mg), 6,6 mL (132 mg), 7,2 mL (144 mg), 7,8 mL (156 mg) i 8,4 ml (168 mg), które można podawać wyłącznie za pomocą strzykawki doustnej z podziałką co 0,20 mL. Wartości te zaokrąglono w celu uzyskania odpowiedniej dawki do podania w przypadku strzykawki do podawania doustnego z podziałką co 0,50 mL. *azytromycyna 40 mg/ml (200 mg/5 ml) w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jest najbardziej odpowiednia do leczenia tych pacjentów.

4 NL/H/xxxx/WS/1357

nie przekraczać dawki dobowej dla dorosłych wynoszącej 500 mg

Tabela 4 Zalecenia dotyczące maksymalnych dawek dobowych i związane z tym objętości zawiesiny doustnej (40 mg/mL) do podawania dzieciom i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszym, o masie ciała poniżej 45 kg

Masa ciała (kg) Maksymalna dawka azytromycyny na dobę 5 mg/kg 10 mg/kg 12 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg 7 1,00 mL (40 mg)+* 1,75 mL (70 mg)* 2,25 mL (90 mg)++ 3,50 mL (140 mg) 5,25 mL (210 mg) 8 1,00 mL (40 mg)* 2,00 mL (80 mg)* 2,50 mL (100 mg)++ 4,00 mL (160 mg) 6,00 mL (240 mg) 9 1,25 mL (50 mg)+* 2,25 mL (90 mg) 2,75 mL (110 mg)++ 4,50 mL (180 mg) 6,75 mL (270 mg) 10 1,25 mL (50 mg)* 2,50 mL (100 mg) 3,00 mL (120 mg) 5,00 mL (200 mg) 7,50 mL (300 mg) 11 1,50 mL (60 mg)+* 2,75 mL (110 mg) 3,25 mL (130 mg)++ 5,50 mL (220 mg) 8,25 mL (330 mg) 12 1,50 mL (60 mg)* 3,00 mL (120 mg) 3,75 mL (150 mg)++ 6,00 mL (240 mg) 9,00 mL (360 mg) 13 1,75 mL (70 mg)+* 3,25 mL (130 mg) 4,00 mL (160 mg)++ 6,50 mL (260 mg) 9,75 mL (390 mg) 14 1,75 mL (70 mg)* 3,50 mL (140 mg) 4,25 mL (170 mg)++ 7,00 mL (280 mg) 10,50 mL (420 mg) 15 2,00 mL (80 mg)+* 3,75 mL (150 mg) 4,50 mL (180 mg) 7,50 mL (300 mg) 11,25 mL (450 mg) 16-25 2,50 mL (100 mg) 5,00 mL (200 mg) 6,25 mL (250 mg) 10,00 mL (400 mg) 15,00 mL (600 mg) 26-35 3,75 mL (150 mg) 7,50 mL (300 mg) 8,75 mL (350 mg) 12,50 mL (500 mg)# 22,50 mL (900 mg) 36-<45 5,00 mL (200 mg) 10,00 mL (400 mg) 11,25 mL (450 mg) 12,50 mL (500 mg)# 30,00 mL (1200 mg)

• dawka 5 mg/kg: zalecane dawki to 0,875 mL (35 mg), 1,125 mL (45 mg), 1,375 mL (55 mg), 1,625 mL (65 mg) i 1,875 mL (75 mg). Wartości te zaokrąglono w celu uzyskania odpowiedniej dawki do podania. ++ dawka 12 mg/kg: zalecane dawki to 2,10 mL (84 mg), 2,40 mL (96 mg), 2,70 mL (108 mg), 3,30 mL (132 mg), 3,60 mL (144 mg), 3,9 mL (156 mg) i 4,2 mL (168 mg). Wartości te zaokrąglono w celu uzyskania odpowiedniej dawki do podania.

• azytromycyna 20 mg/mL (100 mg/5 mL) w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jest najbardziej odpowiednia do leczenia tych pacjentów.

nie przekraczać dawki dobowej dla dorosłych wynoszącej 500 mg

Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 45 kg i niezdolni do połykania stałych postaci farmaceutycznych Azytromycynę należy podawać jako pojedynczą dawkę dobową (patrz Tabela 5).

5 NL/H/xxxx/WS/1357

Tabela 5 Zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 45 kg i niezdolnych do połykania stałych postaci farmaceutycznych

Wskazanie Schemat dawkowania azytromycyny Ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła

Ostre bakteryjne zapalenie zatok

Ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego

Ostre zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli*

Pozaszpitalne zapalenie płuc#

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich

500 mg/dobę przez 3 dni

lub

500 mg w dniu 1, następnie 250 mg/dobę w dniach 2-5

Zapalenie cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis 1000 mg jako dawka pojedyncza

• tylko do leczenia dorosłych

U dorosłych leczenie doustne może również następować po leczeniu dożylnym, jeśli jest to

klinicznie wskazane w celu ukończenia 7- do 10-dniowego całkowitego cyklu leczenia (szczegółowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego azytromycyny do podawania dożylnego).

Należy rozważyć schematy leczenia, dawki i czas trwania leczenia zgodnie z zaleceniami zawartymi w zaktualizowanych wytycznych dotyczących leczenia dla każdego wskazania.

Pominięta dawka Jeśli od pominiętej dawki minęło 12 godzin lub mniej, pacjentowi należy zalecić jak najszybsze przyjęcie dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin od czasu, w którym dawka jest zwykle przyjmowana, pacjentowi należy zalecić odczekanie do następnej zaplanowanej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z GFR ≥10 mL/min. U pacjentów z GFR <10 mL/min azytromycynę należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (stopień A w klasyfikacji ChildPugh) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh). Z tego powodu u tych pacjentów azytromycynę należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Ponieważ u osób w podeszłym wieku częściej występują stany proarytmiczne, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4).

6 NL/H/xxxx/WS/1357

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azytromycyny u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w żadnym ze wskazań wymienionych w punkcie 4.1. Stosowanie produktu leczniczego AzitroLEK u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu ostrych zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli.

Sposób podawania

Podanie doustne po rekonstytucji.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej należy przyjmować jako pojedynczą dawkę dobową, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Podanie bezpośrednio przed posiłkiem może zwiększyć tolerancję żołądkowo-jelitową.

Pacjentom należy zalecić wstrząśnięcie butelką z przygotowaną zawiesiną doustną przed przyjęciem każdej nowej dawki.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, erytromycynę, którykolwiek antybiotyk makrolidowy lub ketolidowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Możliwość wywołania oporności Azytromycyna może sprzyjać rozwojowi oporności ze względu na związane z nią długotrwałe i zmniejszające się stężenie w osoczu i tkankach po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.2). Leczenie azytromycyną należy rozpoczynać wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, biorąc pod uwagę lokalną częstość występowania oporności, i w przypadku, gdy preferowane schematy leczenia nie są wskazane.

Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwości W związku z leczeniem azytromycyną zgłaszano rzadkie poważne reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadko zakończone zgonem), ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. StevensJohnson syndrome, SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować pod kątem występowania reakcji skórnych. Niektóre z tych reakcji na azytromycynę powodowały nawrót objawów i wymagały dłuższego okresu obserwacji i leczenia. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie azytromycyny i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lekarze powinni mieć świadomość, że objawy alergii mogą wystąpić ponownie po przerwaniu leczenia objawowego.

Wydłużenie odstępu QT Podczas leczenia innymi makrolidami, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenie repolaryzacji serca i odstępu QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia arytmii serca i zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes (patrz punkt 4.8). Ponieważ poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym zaburzeń typu torsade de pointes), które mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z trwającymi stanami proarytmicznymi (zwłaszcza u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku), takich jak pacjenci:

7 NL/H/xxxx/WS/1357

• z wrodzonym lub udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT • aktualnie otrzymujący leczenie innymi substancjami czynnymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5) • z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, szczególnie w przypadku hipokaliemii i hipomagnezemii • z klinicznie istotną bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca • pacjenci w podeszłym wieku: pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na związane z lekiem działania na odstęp QT.

Hepatotoksyczność Ponieważ wątroba jest główną drogą eliminacji azytromycyny, azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z istotną chorobą wątroby. Podczas stosowania azytromycyny zgłaszano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, potencjalnie prowadzącego do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Podczas stosowania azytromycyny zgłaszano również występowanie zapalenia wątroby, żółtaczki cholestatycznej, martwicy wątroby i niewydolności wątroby, z których niektóre zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogła występować wcześniejsza choroba wątroby lub mogli oni przyjmować inne hepatotoksyczne produkty lecznicze. Pacjentom należy zalecić przerwanie stosowania azytromycyny i skontaktowanie się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe dysfunkcji wątroby, takie jak szybko rozwijająca się astenia powiązana z żółtaczką, ciemne zabarwienie moczu, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa. W takich przypadkach należy niezwłocznie przeprowadzić testy/badania czynności wątroby.

Biegunka związana z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD), rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego Podczas stosowania azytromycyny zgłaszano występowanie CDAD i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, których nasilenie może być różne, od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po podawaniu azytromycyny, należy wziąć pod uwagę CDAD i rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Należy rozważyć przerwanie leczenia azytromycyną i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznego leczenia C. difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę.

Zakażenia przenoszone drogą płciową Istnieje duże prawdopodobieństwo, że Neisseria gonorrhoeae jest oporna na makrolidy, w tym azytromycynę (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu niepowikłanej rzeżączki i zapalenia narządów miednicy mniejszej, chyba że wyniki badań laboratoryjnych potwierdziły wrażliwość drobnoustroju na azytromycynę. W przypadku braku leczenia lub leczenia nieoptymalnego choroba ta może prowadzić do późnych powikłań, takich jak niepłodność i ciąża pozamaciczna.

Ponadto, w przypadku rozważania zastosowania azytromycyny w pojedynczej dawce w leczeniu zapalenia cewki moczowej i szyjki macicy wywołanego przez N. gonorrhoeae lub C. trachomatis (patrz punkt 4.2) należy wykluczyć współistniejące zakażenie układu moczowo-płciowego przez Mycoplasma genitalium ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia oporności tego drobnoustroju.

Ponadto, należy wykluczyć współistniejące zakażenie wywołane przez Treponema pallidum, ponieważ objawy rozwijającej się kiły mogą być maskowane, co opóźnia diagnozę.

W przypadku wszystkich pacjentów z zakażeniami układu moczowo-płciowego przenoszonymi drogą płciową należy rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbakteryjną i mikrobiologiczne badania kontrolne.

Miastenia U pacjentów leczonych azytromycyną zgłaszano zaostrzenie objawów miastenii i wystąpienie nowego zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

8 NL/H/xxxx/WS/1357

Niewrażliwe drobnoustroje Stosowanie azytromycyny może prowadzić do przerostu drobnoustrojów niewrażliwych. W przypadku wystąpienia nadkażenia konieczne może być przerwanie leczenia lub podjęcie innych odpowiednich środków.

Pochodne sporyszu U pacjentów przyjmujących pochodne sporyszu ergotyzm był przyspieszony przez jednoczesne podawanie niektórych antybiotyków makrolidowych. Brak danych dotyczących możliwości wystąpienia interakcji między sporyszem a azytromycyną. Jednak ze względu na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu nie można podawać jednocześnie azytromycyny i pochodnych sporyszu.

Dzieci i młodzież Przerostowe zwężenie odźwiernika u niemowląt (ang. Infantile hypertrophic pyloric stenosis, IHPS) Zgłaszano przypadki przerostowego zwężenia odźwiernika u niemowląt po podawaniu azytromycyny przez pierwsze 42 dni po urodzeniu. Należy poprosić rodziców i opiekunów o kontakt z lekarzem, jeśli wystąpią wymioty chlustające lub drażliwość podczas karmienia.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

AzitroLEK, 100 mg/5 ml i AzitroLEK, 200 mg/5 ml zawierają sacharozę, sód, aspartam, alkohol benzylowy i siarczyny.

Ostrzeżenie dla pacjentów z cukrzycą: AzitroLEK, 100 mg/5 ml: 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 3,82 g sacharozy. AzitroLEK, 200 mg/5 ml: 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 3,71 g sacharozy.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

AzitroLEK, 100 mg/5 ml i AzitroLEK, 200 mg/5 ml zawiera 0,030 g aspartamu na 5 ml zawiesiny. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Brak klinicznych i nieklinicznych danych dotyczących oceny stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tygodnia życia.

AzitroLEK 100 mg/5 ml i AzitroLEK 200 mg/5 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się je za „wolne od sodu”.

AzitroLEK 100mg/5 ml i AzitroLEK 200mg/5 ml zawiera do 410 nanogramów alkoholu benzylowego na 5 ml zawiesiny Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Alkohol benzylowy został powiązany z ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, w tym problemów z oddychaniem (zwanych "zespołem duszności") u noworodków, dlatego nie należy go stosować u noworodków (w wieku do 4 tygodni). Ze względu na zwiększone ryzyko kumulacji, nie należy go stosować dłużej niż tydzień u małych dzieci (poniżej 3 lat). Duże objętości należy stosować ostrożnie i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, u kobiet w ciąży lub karmiących piersią ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna). AzitroLEK 100 mg/5 ml i AzitroLEK 200 mg/5 ml zawierają siarczyny do 85 nanogramów w 5 ml zawiesiny . Produkty lecznicze rzadko mogą powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

9 NL/H/xxxx/WS/1357

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chociaż azytromycyna jest słabym inhibitorem CYP450 i nie wchodzi w znaczące interakcje z substratami CYP450, nie można całkowicie wykluczyć hamowania CYP3A4. Z tego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Azytromycyna jest inhibitorem transportera glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie azytromycyny z substratami P-gp, takimi jak digoksyna i kolchicyna, może zwiększać ich ekspozycję. W przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym zaleca się ostrożność i monitorowanie kliniczne i (lub) terapeutyczne oraz dostosowanie dawki w zależności od potrzeb. W tym kontekście należy uwzględnić stosunkowo długi okres półtrwania azytromycyny (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.4), takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna i prokainamid) i III (np. dofetylid, amiodaron i sotalol), leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd), leki przeciwdepresyjne (np. citalopram), fluorochinolony (np. moksyfloksacyna i lewofloksacyna), cyzapryd, chlorochina i hydroksychlorochina.

Informacje dotyczące interakcji azytromycyny z potencjalnie jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi przedstawiono w poniższej tabeli i tekście. Opisane interakcje lekowe są oparte na badaniach klinicznych interakcji leku z lekiem przeprowadzonych z azytromycyną lub we wskazanych przypadkach są potencjalnymi interakcjami lekowymi, które mogą wystąpić z azytromycyną.

Tabela 6 Klinicznie istotne interakcje między azytromycyną a innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny) Interakcje Wpływ na ekspozycję Mechanizm Zalecenie dotyczące jednoczesnego podawania Atorwastatyna (inhibitor reduktazy HMG-CoA)

Azytromycyna 500 mg doustnie raz na dobę przez 3 dni.

Atorwastatyna 10 mg doustnie raz na dobę.

Azytromycyna: ND

Atorwastatyna: ↔ AUC ↔ Cmax

Atorwastatyna jest substratem CYP3A4 i Pgp.

Należy zachować ostrożność, ponieważ po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących azytromycynę jednocześnie ze statynami. Cyklosporyna (lek immunosupresyjny)

Azytromycyna 500 mg doustnie raz na dobę przez 3 dni.

Cyklosporyna 10 mg/kg doustnie jako dawka pojedyncza.

Azytromycyna: ND

Cyklosporyna: ↔ AUC ↑Cmax 24%

Cyklosporyna jest substratem CYP3A4 i Pgp o wąskim indeksie terapeutycznym i (lub) współzawodnictwie w wydalaniu z żółcią.

Podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu należy prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne i terapeutyczne. W razie potrzeby należy dostosować dawkę cyklosporyny.

Kolchicyna (dna moczanowa) Azytromycyna: ND

Kolchicyna: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax

Kolchicyna jest substratem P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

Konieczne jest monitorowanie kliniczne podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu.

10 NL/H/xxxx/WS/1357

Dabigatran (doustny lek przeciwzakrzepowy) ND

Oczekiwane: ↑ dabigatran

Dabigatran jest substratem P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

Należy zachować ostrożność, ponieważ dane po wprowadzeniu do obrotu sugerują zwiększone ryzyko krwotoków u pacjentów otrzymujących azytromycynę jednocześnie z dabigatranem. Digoksyna (glikozydy nasercowe) ND

Oczekiwane: ↑ digoksyna

Digoksyna jest substratem P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

Konieczne jest monitorowanie kliniczne i ewentualnie monitorowanie stężenia digoksyny podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu. Warfaryna (doustny lek przeciwzakrzepowy)

Azytromycyna 500 mg doustnie raz na dobę przez 1 dzień, a następnie 250 mg doustnie raz na dobę przez 4 dni.

Warfaryna 15 mg doustnie jako dawka pojedyncza.

Azytromycyna: ND

Warfaryna: ND

Brak zmian czasu protrombinowego w badaniu klinicznym interakcji leków, ale zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu dotyczące nasilonego działania przeciwzakrzepowego doustnych leków przeciwzakrzepowych typu kumaryny po jednoczesnym podaniu z azytromycyną.

Nieznany. Podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu należy rozważyć częstsze monitorowanie czasu protrombinowego.

Uwaga: statystycznie istotne zmiany o więcej niż 10% są oznaczone jako „↑” lub „↓”, brak zmian jako „↔”, nieokreślone jako „ND”.

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na azytromycynę lub podawane jednocześnie produkty lecznicze w badaniach klinicznych oceniających potencjalne interakcje azytromycyny z doustnymi lekami zobojętniającymi (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu), karbamazepiną, cetyryzyną, cymetydyną, efawirenzem, flukonazolem, metyloprednizolonem, midazolamem, ryfabutyną, sildenafilem, teofiliną, triazolamem, trimetoprymem/sulfametoksazolem i zydowudyną.

Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Przeprowadzono badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję w dawkach do umiarkowanie toksycznych dla matki. W tych badaniach nie znaleziono dowodów na działanie teratogenne. Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.

Istnieje duża ilość danych z badań obserwacyjnych dotyczących ekspozycji na azytromycynę w czasie

11 NL/H/xxxx/WS/1357

ciąży (ponad 7000 ciąż z ekspozycją na azytromycynę). Większość z tych badań nie sugeruje zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych skutków dla płodu, takich jak poważne wady wrodzone lub wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego.

Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka poronienia po ekspozycji na azytromycynę we wczesnej ciąży nie są jednoznaczne. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Azytromycynę należy stosować w czasie ciąży tylko, jeśli wymaga tego stan kliniczny.

Karmienie piersią Azytromycyna w znacznym stopniu przenika do mleka ludzkiego. Nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych azytromycyny u niemowląt karmionych piersią, podczas gdy działania takie jak biegunka, zakażenie grzybicze błon śluzowych, a także nadwrażliwość mogą wystąpić u noworodków/niemowląt karmionych piersią, nawet w dawkach subterapeutycznych. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać leczenie azytromycyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność W przeprowadzonych na szczurach badaniach płodności notowano zmniejszony wskaźnik ciążowy po podaniu azytromycyny. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

AzitroLEK wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących azytromycynę zgłaszano zawroty głowy, senność i drgawki, a u niektórych pacjentów występowały zaburzenia widzenia i (lub) słuchu. Należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia obejmują biegunkę, ból głowy, wymioty, ból brzucha, nudności i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Inne ważne działania niepożądane obejmują reakcje anafilaktyczne, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, w tym częstoskurcz komorowy, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem azytromycyną zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) i ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych i nadzoru po wprowadzeniu do obrotu wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. Częstości występowania działań niepożądanych są zdefiniowane jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 7 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

Zakażenia i zarażenia Zakażenie Candida

12 NL/H/xxxx/WS/1357

pasożytnicze Zapalenie płuc Zakażenie grzybicze Zakażenie bakteryjne Zakażenie pochwy Zapalenie gardła Zapalenie żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej nosa Kandydoza jamy ustnej Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie liczby limfocytów Zwiększenie liczby eozynofilów Zwiększenie liczby bazofilów Zwiększenie liczby monocytów Zwiększenie liczby neutrofili

Leukopenia Neutropenia Eozynofilia Zwiększenie liczby płytek Zmniejszenie hematokrytu

Małopłytkowość Niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Obrzęk naczynioruchowy Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)

Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu Zmniejszenie apetytu

Zaburzenia psychiczne Nerwowość Bezsenność Pobudzenie Niepokój Majaczenie Omamy Agresja Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia smaku Paraestezje Senność

Miastenia (patrz punkt 4.4) Drgawki Utrata węchu Utrata smaku Niedoczulica Nadmierna aktywność psychoruchowa Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Głuchota Niedosłuch Szumy uszne

13 NL/H/xxxx/WS/1357

Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia typu torsades de pointes (patrz punkt 4.4) Zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy (patrz punkt 4.4) Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Duszność Zaburzenia oddechowe Krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka Wymioty Ból brzucha Nudności

Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaparcia Niestrawność Dysfagia Rozdęcie brzucha Suchość błony śluzowej jamy ustnej Owrzodzenie jamy ustnej Nadmierne wydzielanie śliny Odbijanie się Wzdęcia

Zapalenie trzustki Rzekomobłoniaste zapalenie jelit (patrz punkt 4.4); Przebarwienia języka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby* Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginian owej Zwiększenie aktywności aminotransfe razy alaninowej Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

Nieprawidło wa czynność wątroby Żółtaczka cholestaty - czna

Niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4) Piorunujące zapalenie wątroby Martwica wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Świąd Pokrzywka

Ostra uogólniona osutka

Toksyczna nekroliza naskórka Zespół Stevensa –

14 NL/H/xxxx/WS/1357

Zapalenie skóry Suchość skóry Nadpotliwość

krostkowa (AGEP) Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustroj o wymi (DRESS) Reakcja nadwrażliwo ści na światło

Johnsona Rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zapalenie kości i stawów Ból mięśni Ból pleców Ból szyi

Artralgia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Dyzuria Ból nerki Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Ostre uszkodzenie nerek Cewkowo - śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Krwawienie międzymiesiączk owe Zaburzenia jąder Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęk Astenia Złe samopoczucie Zmęczenie Obrzęk twarzy Ból w klatce piersiowej Gorączka Ból Obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Zmniejszenie stężenia wodorowęgla nów we krwi

Nieprawidło we stężenie potasu we krwi Zwiększenie stężenia chlorków we krwi Zwiększenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie stężenia wodorowęgla nów we krwi

15 NL/H/xxxx/WS/1357

Nieprawidłowe stężenie sodu we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Powikłania po podaniu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy Działania niepożądane występujące przy dawkach większych niż zalecane były podobne do tych obserwowanych przy normalnych dawkach (patrz punkt 4.8). Typowe objawy przedawkowania azytromycyny obejmują objawy żołądkowo-jelitowe, tzn. wymioty, biegunkę, ból brzucha i nudności.

Leczenie W przypadku przedawkowania wskazane jest ogólne leczenie objawowe i wspomaganie funkcji życiowych, a w razie potrzeby podanie węgla leczniczego lub płukanie żołądka. Brak danych dotyczących wpływu dializy na eliminację azytromycyny. Jednak ze względu na mechanizm eliminacji azytromycyny jest mało prawdopodobne, aby dializa spowodowała znaczące usunięcie substancji czynnej.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Ogólne właściwości

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy, azytromycyna. Kod ATC: J01FA10

Mechanizm działania Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego poprzez wiązanie z podjednostką 50 S rybosomu i w ten sposób zahamowanie translokacji peptydów

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność zależy głównie od stosunku między AUC (pole pod krzywą) i MIC (minimalne stężenie hamujące) organizmu wywołującego.

Mechanizm oporności Oporność na azytromycynę może opierać się na następujących mechanizmach:

• Wypływ: oporność może być spowodowana wzrostem liczby pomp efluksowych w błonie cytoplazmatycznej. Dotyczy to tylko makrolidów 14- i 15-pierścieniowych (tzw. fenotyp M).
• Zmiana struktury docelowej: powinowactwo do rybosomalnych miejsc wiązania jest obniżone

16 NL/H/xxxx/WS/1357

przez metylację 23S rRNA, powodując oporność na makrolidy (M), linkozamidy (L) i streptograminy z grupy B (SB) (tzw. fenotyp MLSB). Metylazy warunkujące oporność są kodowane przez geny erm. Powinowactwo do rybosomalnych miejsc wiązania jest również obniżone przez mutacje w docelowej strukturze 23S rRNA lub przez mutacje w białkach dużej podjednostki rybosomalnej.

• Enzymatyczna inaktywacja makrolidów ma jedynie niewielkie znaczenie kliniczne.

W przypadku fenotypu M obserwuje się całkowitą oporność krzyżową między azytromycyną, klarytromycyną, erytromycyną i roksytromycyną. Fenotyp MLSB wykazuje dodatkową oporność krzyżową z klindamycyną i streptograminą B. W przypadku 16-pierścieniowego makrolidu spiramycyny występuje częściowa oporność krzyżowa. Ze względu na niską przepuszczalność błony zewnętrznej większość gatunków Gram-ujemnych jest z natury oporna na makrolidy.

Kryteria interpretacyjne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla azytromycyny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Częstość występowania oporności nabytej Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranego gatunku drobnoustroju może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty. Szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń lub niepowodzenia terapeutycznego należy przeprowadzić diagnostykę mikrobiologiczną z identyfikacją patogenu i określeniem jego wrażliwości na azytromycynę.

Tabela 8 Częstość występowania oporności nabytej

Gatunki zwykle wrażliwe Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe Streptococcus pyogenes Gram-ujemne bakterie tlenowe Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Inne drobnoustroje Chlamydophila pneumoniae° Chlamydia trachomatis° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Gatunki, wśród których występuje problem oporności nabytej Gram-dodatnie bakterie tlenowe Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus pneumoniae++ Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe Neisseria gonorrhoeae Organizmy o oporności wrodzonej Gram-ujemne bakterie tlenowe Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa

17 NL/H/xxxx/WS/1357

Klebsiella spp.

°W momencie publikacji tabel nie były dostępne żadne zaktualizowane dane. Piśmiennictwo podstawowe, standardowe piśmiennictwo naukowe i zalecenia terapeutyczne zakładają wrażliwość. +Co najmniej jeden region wykazuje oporność powyżej 50% na metycylinooporne Staphylococcus aureus. ++Szczepy Streptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinę są bardziej podatne na azytromycynę niż szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Szczytowe stężenie azytromycyny w surowicy (Cmax) po podaniu 500 mg zawiesiny doustnej (40 mg/mL), 1000 mg proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, 500 mg (2 x 250 mg) tabletek i 1000 mg (4 x 250 mg) kapsułek u zdrowych ochotników na czczo wynosiło odpowiednio 0,29, 0,75, 0,34 i 1,07 mg/l. Czas do osiągnięcia szczytowego stężenia azytromycyny w osoczu (Tmax) po podaniu doustnym wynosi od 2 do 3 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność u zdrowych ochotników po podaniu 500 mg zawiesiny doustnej i 1000 mg proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w saszetkach wynosiła odpowiednio 37% i 44% na czczo.

Wpływ posiłku na względną biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym jest zależny od postaci leku. Po podaniu 500 mg zawiesiny doustnej (40 mg/mL), 1000 mg w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i 500 mg azytromycyny w postaci tabletek doustnych (2 x 250 mg) uzyskano podobną ekspozycję po spożyciu posiłku wysokotłuszczowego i na czczo. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg (2 x 250 mg) w postaci kapsułek z posiłkiem wysokotłuszczowym w porównaniu z podaniem na czczo średni stosunek Cmax i AUC0-24 był niższy o 52% i 43%.

Tabela 9 przedstawia średnie (SD) parametry farmakokinetyczne u dorosłych zdrowych ochotników po zastosowaniu standardowych schematów dawkowania tabletek i kapsułek.

Tabela 9 AUC0-24 i Cmax azytromycyny dla schematu 3-dniowego i 5-dniowego w ostatnim dniu dawkowania

Schemat dawkowania, postać AUC0-24 (μg•h/mL) Cmax (μg/mL)

Schemat 3-dniowy (500 mg na dobę), tabletka

1,88 (0,96) 0,42 (0,21)

Schemat 5-dniowy (500 mg dnia 1, 250 mg w dniach 2-5), tabletka

0,80 (0,42) 0,18 (0,10)

Schemat 5-dniowy (500 mg dnia 1, 250 mg w dniach 2-5), kapsułka

2,1 (0,6) 0,24 (0,08)

Dystrybucja Azytromycyna jest szeroko i szybko dystrybuowana z osocza do przedziału pozanaczyniowego, w tym do takich tkanek jak migdałki, płuca i tkanki ginekologiczne, a także do przedziału wewnątrzkomórkowego, w szczególności do leukocytów wielojądrzastych, makrofagów i monocytów. Badania farmakokinetyczne wykazały znacznie większe stężenia azytromycyny w niektórych tkankach (do 50 razy maksymalnego stężenia obserwowanego w osoczu). Wskazuje to na rozległe wiązanie z tymi tkankami przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącej od 23 do 31 l/kg. Faza redystrybucji z przedziału wewnątrzkomórkowego do zewnątrzkomórkowego i do osocza

18 NL/H/xxxx/WS/1357

może skutkować przedłużonym utrzymywaniem się niskich stężeń po zaprzestaniu leczenia. Azytromycyna wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza, głównie z alfa1-kwaśną glikoproteiną, który zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia antybiotyku: 50%, 23% i 7% wiązania białka odpowiednio przy stężeniach 0,05, 0,1 i 1 mg/L Metabolizm Azytromycyna jest w minimalnym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główną drogą biotransformacji jest N-demetylacja cukru desozaminy. Inne szlaki obejmują O-demetylację, hydrolizę kladynozy (dekoniugację cukru kladynozy) oraz hydroksylację cukru desozaminy i pierścienia makrolidowego.

Nie ma dowodów na klinicznie istotną indukcję lub hamowanie wątrobowego cytochromu CYP 3A4 poprzez tworzenie kompleksu cytochrom-metabolit. Nie wykryto również autoindukowanego metabolizmu azytromycyny przez ten szlak. Eliminacja Azytromycyna jest eliminowana głównie przez (aktywne) wydalanie z żółcią, głównie w postaci niezmienionego leku, ale także w postaci metabolitów, które są pozbawione aktywności przeciwbakteryjnej. Wydalanie z moczem stanowi niewielką drogę eliminacji z mniej niż 6% dawki doustnej i około 20% leku, który dociera do krążenia ogólnoustrojowego, wydalanego z moczem. Ponad 50% wydalania z kałem i 12% wydalania z moczem ma postać niezmienionego związku.

Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg azytromycyny klirens osoczowy oszacowano na 630 mL/min, a końcowy okres półtrwania na około 68 godzin. Klirens nerkowy mieści się na ogół w zakresie 100- 189 mL/min, czyli jest znacznie mniejszy niż klirens osoczowy, zgodnie z oczekiwaniami ze względu na stosunkowo niewielki udział drogi nerkowej w eliminacji. Liniowość lub nieliniowość Po doustnym podaniu produktu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wykazano proporcjonalność dawki w odniesieniu do AUC0-24 i Cmax w zakresie od 250 mg do 1000 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę azytromycyny badano u 43 osób dorosłych (w wieku od 21 do 85 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 1,0 g azytromycyny (4 x 250 mg w kapsułkach) osobom z GFR

80 mL/min (n = 12), osobom z GFR między 10 a 80 mL/min (n = 12) i osobom z GFR <10 mL/min (n = 19). Farmakokinetyka azytromycyny u osób z GFR między 10 a 80 mL/min nie uległa zmianie (średnie Cmax i AUC0-120 zwiększyły się odpowiednio o 5,1% i 4,2% w porównaniu z osobami z GFR 80 mL/min). Średnie Cmax i AUC0-120 zwiększyły się odpowiednio o 61% i 35% u osób z GFR <10 ml w porównaniu z osobami z GFR >80 mL/min. Brak jest dostępnych danych dotyczących osób poddawanych dializie, ale ze względu na mechanizm eliminacji azytromycyny jest mało prawdopodobne, aby dializa spowodowała znaczące usunięcie substancji czynnej.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę azytromycyny badano u 22 osób dorosłych po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg azytromycyny (2 x 250 mg w kapsułkach) osobom z prawidłową czynnością wątroby (n = 6), stopniem A w klasyfikacji Child-Pugh (n = 10) i stopniem B w klasyfikacji Child-Pugh (n = 6). Farmakokinetyka azytromycyny u osób ze stopniem A i B w klasyfikacji Child-Pugh była odpowiednio o 3% i 19% niższa w przypadku AUC0-inf oraz o 34% i 72% wyższa w przypadku Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

Osoby w podeszłym wieku U ochotników w podeszłym wieku (>65 lat), którym podawano azytromycynę w dawce 500 mg (2 x 250 mg w kapsułkach) w dniu 1, a następnie 250 mg w dniach 2-5 na czczo, AUC0-24 w dniach 1 i 5 wynosiło odpowiednio 3,0 i 2,7 μg•h/ml. W dniu 5 zaobserwowano o 29% większe AUC0-24, o 8% większe Cmax i o 37,5% większe Tmax niż u młodszych ochotników (<40 lat). Ponieważ różnice te nie są uważane za istotne klinicznie, nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek i wątroby.

19 NL/H/xxxx/WS/1357

Dzieci i młodzież Farmakokinetykę azytromycyny w postaci zawiesiny doustnej scharakteryzowano u 14 dzieci w wieku od 6 do 15 lat z zapaleniem gardła i u 7 dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat z zapaleniem ucha środkowego. W tych dwóch badaniach azytromycynę w postaci zawiesiny doustnej podawano w dawce 10 mg/kg w dniu 1, a następnie 5 mg/kg w dniach od 2 do 5. Po 5 dniach leczenia średnie wartości AUC0-24 wynosiły odpowiednio 3,1 μg•h/mL i 1,8 μg•h/mL. Średnia wartość Cmax wynosiła 0,38 μg/mL, a odpowiadająca jej średnia wartość Tmax wynosiła 2,4 godziny u dzieci w wieku od 6 do 15 lat oraz 0,22 μg/mL i 1,9 godziny u dzieci w wieku od 1 do 5 lat. Średnie wartości Cmax i AUC0-24 są 1,7 raza większe u dzieci w wieku od 6 do 15 lat niż u dzieci w wieku od 1 do 4 lat.

Farmakokinetykę 3-dniowego cyklu podawania azytromycyny w postaci zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg/dobę oceniano również u 16 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 10 lat z zakażeniami bakteryjnymi. Średnia wartość AUC0-24 dla 7 dzieci w wieku od 2 do 4 lat wynosiła 2,90 μg•h/mL, podczas gdy dla 8 dzieci w wieku od 5 do 10 lat wartość ta wynosiła 2,08 μg•h/mL. Niska wartość AUC0-24 wynosząca 0,74 μg•h/mL została zarejestrowana dla jednego dziecka w grupie wiekowej od 6 miesięcy do 2 lat.

Nie badano farmakokinetyki pojedynczej dawki azytromycyny u dzieci i młodzieży przy podawaniu dawek 30 mg/kg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają działań niepożądanych mających wyraźne znaczenie dla ludzi, które nie zostały już uwzględnione w innych punktach ChPL.

Jednakże zaobserwowano fosfolipidozę (wewnątrzkomórkowe nagromadzenie fosfolipidów) w niektórych tkankach myszy, szczurów i psów, którym podawano wielokrotnie dawki azytromycyny. Fosfolipidozę obserwowano w podobnym stopniu w tkankach noworodków szczurów i psów. Wykazano, że efekt ten jest odwracalny po zaprzestaniu leczenia azytromycyną. Znaczenie tego odkrycia dla ludzi jest ogólnie nieznane. W badaniach na zwierzętach dotyczących działania embriotoksycznego przeprowadzonych w dawkach do umiarkowanie toksycznych dla matki (2 do 3 razy maksymalna zalecana dawka dobowa dla dorosłych wynosząca 500 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie zaobserwowano działania teratogennego u myszy i szczurów. Wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko. U szczurów azytromycyna w dawkach 100 i 200 mg/kg/dobę (2 do 3 razy maksymalna zalecana dawka dobowa dla dorosłych wynosząca 500 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) powodowała łagodne opóźnienie kostnienia płodu i przyrostu masy ciała matki. W badaniach około- i pourodzeniowych na szczurach zaobserwowano łagodne opóźnienie po leczeniu azytromycyną w dawkach 200 mg/kg/dobę (3 razy maksymalna zalecana dawka dobowa dla dorosłych wynosząca 500 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza Guma ksantan (E 415) Hydroksypropyloceluloza Bezwodny fosforan trisodowy Krzemionka koloidalna, bezwodna (E 551) Aspartam (E 951) Aromat bananowy (zawiera siarczyny) Aromat śmietankowo-waniliowy (zawiera alkohol benzylowy) Aromat wiśniowy (zawiera siarczyny)

20 NL/H/xxxx/WS/1357

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

Butelka z suchym proszkiem przed otwarciem: 3 lata. Sporządzona zawiesina: 10 dni. Sporządzona zawiesina: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelka przed otwarciem: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania przygotowanego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z HDPE zamknięta zakrętką z PP/PE z pierścieniem gwarancyjnym oraz strzykawka dozująca (10 ml) z PE/PP skalowana co 0,25 ml do odmierzania dawki, w tekturowym pudełku.

AzitroLEK, 100 mg/5 ml Proszek w butelce zawiera 400 mg azytromycyny. Zawartość butelki po przygotowaniu zawiesiny: 20 ml.

AzitroLEK, 200 mg/5 ml Proszek w butelce zawiera 600 mg azytromycyny. Zawartość butelki po przygotowaniu zawiesiny: 15 ml.

Proszek w butelce zawiera 800 mg azytromycyny. Zawartość butelki po przygotowaniu zawiesiny: 20 ml.

Proszek w butelce zawiera 900 mg azytromycyny. Zawartość butelki po przygotowaniu zawiesiny: 22,5 ml.

Proszek w butelce zawiera 1200 mg azytromycyny. Zawartość butelki po przygotowaniu zawiesiny: 30 ml.

Proszek w butelce zawiera 1500 mg azytromycyny. Zawartość butelki po przygotowaniu zawiesiny: 37,5 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne na rynku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Sporządzanie zawiesiny

AzitroLEK, 100 mg/5 ml Wstrząsnąć butelką w celu rozluźnienia proszku. Do przygotowania 20 ml zawiesiny (400 mg) należy wlać do butelki 10,5 ml zimnej, przegotowanej wody. Dokładnie wstrząsać aż do uzyskania białej do białawej, jednorodnej zawiesiny. W celu odmierzenia dawki leku należy umieścić łącznik strzykawki w szyjce butelki i otworzyć korek.

AzitroLEK, 200 mg/5 ml Wstrząsnąć butelką w celu w celu rozluźnienia proszku. Wlać do butelki z proszkiem następującą ilość wody: Do przygotowania 15 ml zawiesiny (600 mg): 8,0 ml zimnej, przegotowanej wody.

21 NL/H/xxxx/WS/1357

Do przygotowania 20 ml zawiesiny (800 mg): 10,5 ml zimnej, przegotowanej wody. Do przygotowania 22,5 ml zawiesiny (900 mg): 11,0 ml zimnej, przegotowanej wody. Do przygotowania 30 ml zawiesiny (1200 mg): 15,0 ml zimnej, przegotowanej wody. Do przygotowania 37,5 ml zawiesiny (1500 mg): 18,5 ml zimnej, przegotowanej wody. Dokładnie wstrząsać aż do uzyskania białej lub białawej, jednorodnej zawiesiny. W celu odmierzenia dawki leku należy umieścić łącznik strzykawki w szyjce butelki i otworzyć korek.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl, Austria

AzitroLEK, 100 mg/5 ml Pozwolenie nr 14374 AzitroLEK, 200 mg/5 ml Pozwolenie nr 14375

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.02.2008 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12.12.2012 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26.02.2026 r.