Nobaxin, 500 mg, Tabletki powlekane

Nobaxin, 500 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 4,788 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana Tabletki są barwy białej do kremowej, podłużne, obustronnie wypukłe.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Nobaxin jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 45 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1).

• Ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła

• Ostre bakteryjne zapalenie zatok

• Ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego

• Pozaszpitalne zapalenie płuc (PZP)

• Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI)

• Rumień wędrujący (wczesna miejscowa borelioza)

• Choroby przenoszone drogą płciową: niepowikłane zakażenia wywołane przez Chlamydia trachomatis.

Produkt leczniczy Nobaxin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ostrym zaostrzeniem przewlekłego zapalenia oskrzeli.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 45 kg Azytromycynę należy podawać jako pojedynczą dawkę dobową.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 45 kg Wskazanie Schemat dawkowania azytromycyny Ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła

Ostre bakteryjne zapalenie zatok

Ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego

Ostre zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli*

Pozaszpitalne zapalenie płuc#

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich

500 mg/dobę przez 3 dni

Rumień wędrujący (wczesna miejscowa borelioza) 1000 mg w dniu 1, następnie 500 mg/dobę w dniach 2 - 10

Choroby przenoszone drogą płciową: niepowikłane zakażenia wywołane przez Chlamydia trachomatis

1000 mg jako dawka pojedyncza

• tylko do leczenia dorosłych

U dorosłych leczenie doustne może również następować po leczeniu dożylnym, jeśli jest to

klinicznie wskazane w celu ukończenia 7 do 10- dniowego całkowitego cyklu leczenia (szczegółowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego azytromycyny do podawania dożylnego).

Należy rozważyć schematy leczenia, dawki i czas trwania leczenia zgodnie z zaleceniami zawartymi w zaktualizowanych wytycznych dotyczących leczenia dla każdego wskazania.

Pominięta dawka Jeśli od pominiętej dawki minęło 12 godzin lub mniej, pacjentowi należy zalecić jak najszybsze przyjęcie dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin od czasu, w którym dawka jest zwykle przyjmowana, pacjentowi należy zalecić odczekanie do następnej zaplanowanej dawki.

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z GFR ≥10 mL/min. U pacjentów z GFR <10 mL/min azytromycynę należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (stopień A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh). Z tego powodu u tych pacjentów azytromycynę należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Ponieważ u osób w podeszłym wieku częściej występują stany proarytmiczne, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Nobaxin u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu ostrych zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli.

Dostępne są inne postacie farmaceutyczne, które mogą być bardziej odpowiednie do leczenia pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, a także dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 45 kg.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy połykać w całości jako pojedynczą dawkę dobową i można je przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego. Podanie bezpośrednio przed posiłkiem może zwiększyć tolerancję żołądkowo-jelitową.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, erytromycynę, jakikolwiek antybiotyk makrolidowy lub ketolidowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Możliwość wywołania oporności Azytromycyna może sprzyjać rozwojowi oporności ze względu na związane z nią długotrwałe i zmniejszające się stężenie w osoczu i tkankach po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.2). Leczenie azytromycyną należy rozpoczynać wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, biorąc pod uwagę lokalną częstość występowania oporności, i w przypadku, gdy preferowane schematy leczenia nie są wskazane.

Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwości W związku z leczeniem azytromycyną zgłaszano rzadkie ciężkie reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadko zakończone zgonem), ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować pod kątem występowania reakcji skórnych. Niektóre z tych reakcji na azytromycynę powodowały nawrót objawów i wymagały dłuższego okresu obserwacji i leczenia. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie azytromycyny i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lekarze powinni mieć świadomość, że objawy alergii mogą wystąpić ponownie po przerwaniu leczenia objawowego.

Wydłużenie odstępu QT Podczas leczenia antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenie repolaryzacji serca i odstępu QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia arytmii serca i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Ponieważ poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym zaburzeń typu torsade de

pointes), które mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z trwającymi stanami proarytmicznymi (zwłaszcza u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku), takich jak pacjenci: • z wrodzonym lub udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT • aktualnie otrzymujący leczenie innymi substancjami czynnymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5) • z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, szczególnie w przypadku hipokaliemii i hipomagnezemii • z klinicznie istotną bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca • pacjenci w podeszłym wieku: pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na związane z lekiem działania na odstęp QT.

Hepatotoksyczność Ponieważ wątroba jest główną drogą eliminacji azytromycyny, azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z istotną chorobą wątroby. Podczas stosowania azytromycyny zgłaszano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, potencjalnie prowadzącego do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. Podczas stosowania azytromycyny zgłaszano również występowanie zapalenia wątroby, żółtaczki cholestatycznej, martwicy wątroby i niewydolności wątroby, z których niektóre zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogła występować wcześniejsza choroba wątroby lub mogli oni przyjmować inne hepatotoksyczne produkty lecznicze. Pacjentom należy zalecić przerwanie stosowania azytromycyny i skontaktowanie się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe dysfunkcji wątroby, takie jak szybko rozwijająca się astenia powiązana z żółtaczką, ciemne zabarwienie moczu, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa. W takich przypadkach należy niezwłocznie przeprowadzić testy/badania czynności wątroby.

Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile (ang. Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD), rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego Podczas stosowania azytromycyny zgłaszano występowanie CDAD i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, których nasilenie może być różne, od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po podawaniu azytromycyny, należy wziąć pod uwagę CDAD i rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Należy rozważyć przerwanie leczenia azytromycyną i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznego leczenia C. difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę.

Zakażenie przenoszone drogą płciową Istnieje duże prawdopodobieństwo, że Neisseria gonorrhoeae jest oporna na makrolidy, w tym azytromycynę (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu niepowikłanej rzeżączki i zapalenia narządów miednicy mniejszej, chyba że wyniki badań laboratoryjnych potwierdziły wrażliwość drobnoustroju na azytromycynę. W przypadku braku leczenia lub leczenia nieoptymalnego choroba ta może prowadzić do późnych powikłań, takich jak niepłodność i ciąża pozamaciczna.

W przypadku rozważania zastosowania azytromycyny w leczeniu zakażeń przenoszonych drogą płciową przez C. trachomatis (patrz punkt 4.2) należy wykluczyć współistniejące zakażenie M. genitalium ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia oporności tego drobnoustroju.

Ponadto, należy wykluczyć współistniejące zakażenie wywołane przez Treponema pallidum, ponieważ objawy rozwijającej się kiły mogą być maskowane, co opóźnia diagnozę.

W przypadku wszystkich pacjentów z zakażeniami układu moczowo-płciowego przenoszonymi drogą płciową należy rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbakteryjną i mikrobiologiczne badania kontrolne.

Miastenia

U pacjentów leczonych azytromycyną, zgłaszano zaostrzenie objawów miastenii i wystąpienie nowego zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Niewrażliwe drobnoustroje Stosowanie azytromycyny może prowadzić do przerostu drobnoustrojów niewrażliwych. W przypadku wystąpienia nadkażenia konieczne może być przerwanie leczenia lub podjęcie innych odpowiednich środków.

Pochodne sporyszu U pacjentów przyjmujących pochodne sporyszu ergotyzm był przyspieszony przez jednoczesne przyjmowanie niektórych antybiotyków makrolidowych. Brak danych dotyczących możliwości wystąpienia interakcji między sporyszem a azytromycyną. Jednak ze względu na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu nie można podawać jednocześnie azytromycyny i pochodnych sporyszu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Laktoza jednowodna Ze względu na zawartość laktozy jednowodnej, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chociaż azytromycyna jest słabym inhibitorem CYP450 i nie wchodzi w znaczące interakcje z substratami CYP450, nie można całkowicie wykluczyć hamowania CYP3A4. Z tego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Azytromycyna jest inhibitorem transportera glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie azytromycyny z substratami P-gp, takimi jak digoksyna i kolchicyna, może zwiększać ich ekspozycję. W przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym zaleca się ostrożność i monitorowanie kliniczne i (lub) terapeutyczne oraz dostosowanie dawki w zależności od potrzeb. W tym kontekście należy uwzględnić stosunkowo długi okres półtrwania azytromycyny (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Azytromycynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.4), takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna i prokainamid) i III (np. dofetylid, amiodaron i sotalol), leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd), leki przeciwdepresyjne (np. citalopram), fluorochinolony (np. moksyfloksacyna i lewofloksacyna), cyzapryd, chlorochina i hydroksychlorochina.

Informacje dotyczące interakcji azytromycyny z potencjalnie jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi przedstawiono w poniższej tabeli i tekście. Opisane interakcje lekowe są oparte na badaniach klinicznych interakcji leku z lekiem przeprowadzonych z azytromycyną lub we wskazanych przypadkach są potencjalnymi interakcjami lekowymi, które mogą wystąpić z azytromycyną.

Tabela 2: Klinicznie istotne interakcje między azytromycyną a innymi produktami leczniczymi Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny) Interakcje Wpływ na ekspozycję Mechanizm Zalecenie dotyczące jednoczesnego podawania Atorwastatyna (inhibitor reduktazy HMG-CoA) Azytromycyna: ND Atorwastatyna jest substratem CYP3A4 i Należy zachować ostrożność, ponieważ

Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny) Interakcje Wpływ na ekspozycję Mechanizm Zalecenie dotyczące jednoczesnego podawania

Azytromycyna 500 mg doustnie raz na dobę przez 3 dni.

Atorwastatyna 10 mg doustnie raz na dobę.

Atorwastatyna: ↔ AUC ↔ Cmax

P-gp. po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących azytromycynę jednocześnie ze statynami. Cyklosporyna (lek immunosupresyjny)

Azytromycyna 500 mg doustnie raz na dobę przez 3 dni.

Cyklosporyna 10 mg/kg doustnie jako dawka pojedyncza.

Azytromycyna: ND

Cyklosporyna: ↔ AUC ↑Cmax 24%

Cyklosporyna jest substratem CYP3A4 i P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym i (lub) współzawodnictwie w wydalaniu z żółcią.

Podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu należy prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne i terapeutyczne. W razie potrzeby należy dostosować dawkę cyklosporyny.

Kolchicyna (dna moczanowa) Azytromycyna: ND

Kolchicyna: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax

Kolchicyna jest substratem P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

Konieczne jest monitorowanie kliniczne podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu. Dabigatran (doustny lek przeciwzakrzepowy) ND

Oczekiwane: ↑ dabigatran

Dabigatran jest substratem P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

Należy zachować ostrożność, ponieważ dane po wprowadzeniu do obrotu sugerują zwiększone ryzyko krwotoków u pacjentów otrzymujących azytromycynę jednocześnie z dabigatranem. Digoksyna (glikozydy nasercowe) ND

Oczekiwane: ↑ digoksyna

Digoksyna jest substratem P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

Konieczne jest monitorowanie kliniczne i ewentualnie monitorowanie stężenia digoksyny podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu. Warfaryna (doustny lek przeciwzakrzepowy)

Azytromycyna 500 mg doustnie raz na dobę przez 1 dzień, a następnie 250 mg doustnie raz na dobę przez 4 dni.

Warfaryna 15 mg doustnie jako dawka

Azytromycyna: ND

Warfaryna: ND

Brak zmian czasu protrombinowego w badaniu klinicznym interakcji leków, ale zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu dotyczące

Nieznany. Podczas leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu należy rozważyć częstsze monitorowanie czasu protrombinowego.

Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny) Interakcje Wpływ na ekspozycję Mechanizm Zalecenie dotyczące jednoczesnego podawania pojedyncza. nasilonego działania przeciwzakrzepowego doustnych leków przeciwzakrzepowych typu kumaryny po jednoczesnym podaniu z azytromycyną. Uwaga: statystycznie istotne zmiany o więcej niż 10% są oznaczone jako „↑” lub „↓”, brak zmian jako „↔”, nieokreślone jako „ND”.

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na azytromycynę lub podawane jednocześnie produkty lecznicze w badaniach klinicznych oceniających potencjalne interakcje azytromycyny z doustnymi lekami zobojętniającymi (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu), karbamazepiną, cetyryzyną, cymetydyną, efawirenzem, flukonazolem, metyloprednizolonem, midazolamem, ryfabutyną, sildenafilem, teofiliną, triazolamem, trimetoprymem/sulfametoksazolem i zydowudyną.

Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Przeprowadzono badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję w dawkach do umiarkowanie toksycznych dla matki. W tych badaniach nie znaleziono dowodów na działanie teratogenne. Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.

Istnieje duża ilość danych z badań obserwacyjnych dotyczących ekspozycji na azytromycynę w czasie ciąży (ponad 7000 ciąż z ekspozycją na azytromycynę). Większość z tych badań nie sugeruje zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych skutków dla płodu, takich jak poważne wady wrodzone lub wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego.

Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka poronienia po ekspozycji na azytromycynę we wczesnej ciąży nie są jednoznaczne. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Azytromycynę należy stosować w czasie ciąży tylko, jeśli wymaga tego stan kliniczny.

Karmienie piersią Azytromycyna w znacznym stopniu przenika do mleka ludzkiego. Nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych azytromycyny u niemowląt karmionych piersią, podczas gdy działania takie jak biegunka, zakażenie grzybicze błon śluzowych, a także nadwrażliwość mogą wystąpić u noworodków/niemowląt karmionych piersią, nawet w dawkach subterapeutycznych. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać leczenie azytromycyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano obniżony wskaźnik ciąż po podaniu azytromycyny. Znaczenie tego odkrycia dla ludzi jest nieznane.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nobaxin wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów przyjmujących azytromycynę zgłaszano zawroty głowy, senność i drgawki, a u niektórych pacjentów występowały zaburzenia widzenia i (lub) słuchu. Należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia obejmują biegunkę, ból głowy, wymioty, ból brzucha, nudności i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Inne ważne działania niepożądane obejmują reakcje anafilaktyczne, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, w tym częstoskurcz komorowy, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem azytromycyną zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) i ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych i nadzoru po wprowadzeniu do obrotu wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania.

Częstości występowania działań niepożądanych są zdefiniowane jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenie Candida Zapalenie płuc Zakażenie grzybicze Zakażenie bakteryjne Zakażenie pochwy Zapalenie gardła Zapalenie żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej nosa Kandydoza jamy ustnej Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zmniejszenie liczby limfocytów Zwiększenie liczby eozynofilów Zwiększenie liczby bazofilów

Leukopenia Neutropenia Eozynofilia

Zwiększenie liczby płytek Zmniejszenie hematokrytu

Małopłytkowość Niedokrwistość hemolityczna

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zwiększenie liczby monocytów Zwiększenie liczby neutrofili Zaburzenia układu immunologicznego

Obrzęk naczynioruchowy Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)

Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zmniejszenie apetytu

Zaburzenia psychiczne Nerwowość Bezsenność Pobudzenie Lęk Majaczenie Omamy Agresja Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia smaku Paraestezje Senność,

Miastenia (patrz punkt 4.4) Drgawki Utrata węchu Utrata smaku Niedoczulica Nadmierna aktywność psychoruchowa Zaburzenia węchu, Omdlenie Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika

Zaburzenia ucha Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Głuchota Niedosłuch Szumy uszne

Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4) Zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy (patrz punkt 4.4) Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu Duszność

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia oddechowe Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Wymioty Ból brzucha Nudności

Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaparcia Niestrawność Dysfagia Rozdęcie brzucha Suchość błony śluzowej jamy ustnej Owrzodzenie jamy ustnej Nadmierne wydzielanie śliny Odbijanie się Wzdęcia

Zapalenie trzustki Rzekomobłoniaste zapalenie jelit (patrz punkt 4.4) Przebarwienia języka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

Nieprawidłowa czynność wątroby Żółtaczka cholestatyczna

Niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4) Piorunujące zapalenie wątroby, Martwica wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Świąd Pokrzywka Zapalenie skóry Suchość skóry Nadpotliwość

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustroj owymi (DRESS) Reakcja nadwrażliwości na światło

Toksyczna nekroliza naskórka Zespół StevensaJohnsona Rumień wielopostaciowy

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Choroba zwyrodnieniowa stawów Ból mięśni Ból pleców Ból szyi

Artralgia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Dysuria Ból nerek Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Ostra uszkodzenie nerek Cewkowośródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Krwawienie międzymiesiączkowe Zaburzenia jąder Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęk Astenia Złe samopoczucie Zmęczenie Obrzęk twarzy Ból w klatce piersiowej Gorączka Ból Obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne

Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi

Nieprawidłowe stężenie potasu we krwi Zwiększenie stężenia chlorków we krwi Zwiększenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie stężenia wodorowęglanów we krwi Nieprawidłowe stężenie sodu we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Powikłania pozabiegowe

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Działania niepożądane występujące przy dawkach większych niż zalecane były podobne do tych obserwowanych przy normalnych dawkach (patrz punkt 4.8). Typowe objawy przedawkowania azytromycyny obejmują objawy żołądkowo-jelitowe, tzn. wymioty, biegunkę, ból brzucha i nudności.

Leczenie W przypadku przedawkowania wskazane jest ogólne leczenie objawowe i wspomaganie funkcji życiowych, a w razie potrzeby podanie węgla leczniczego lub płukanie żołądka. Brak danych dotyczących wpływu dializy na eliminację azytromycyny. Jednak ze względu na mechanizm eliminacji azytromycyny jest mało prawdopodobne, aby dializa spowodowała znaczące usunięcie substancji czynnej.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy. Kod ATC: J01FA10

Mechanizm działania Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego poprzez wiązanie z podjednostką 50S rybosomu i w ten sposób zahamowanie translokacji peptydów.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność zależy głównie od stosunku między AUC (pole pod krzywą) i MIC (minimalne stężenie hamujące) organizmu wywołującego.

Mechanizm oporności Oporność na azytromycynę może opierać się na następujących mechanizmach:

• Wypływ: oporność może być spowodowana wzrostem liczby pomp efluksowych w błonie cytoplazmatycznej. Dotyczy to tylko makrolidów 14- i 15-pierścieniowych (tzw. fenotyp M).
• Zmiana struktury docelowej: powinowactwo do rybosomalnych miejsc wiązania jest obniżone przez metylację 23S rRNA, powodując oporność na makrolidy (M), linkozamidy (L) i streptograminy z grupy B (SB) (tzw. fenotyp MLSB). Metylazy warunkujące oporność są kodowane przez geny erm. Powinowactwo do rybosomalnych miejsc wiązania jest również obniżone przez mutacje w docelowej strukturze 23S rRNA lub przez mutacje w białkach dużej podjednostki rybosomalnej.
• Enzymatyczna inaktywacja makrolidów ma jedynie niewielkie znaczenie kliniczne.

W przypadku fenotypu M obserwuje się całkowitą oporność krzyżową między azytromycyną, klarytromycyną, erytromycyną i roksytromycyną. Fenotyp MLSB wykazuje dodatkową oporność krzyżową z klindamycyną i streptograminą B. W przypadku 16-pierścieniowego makrolidu spiramycyny występuje częściowa oporność krzyżowa.

Ze względu na niską przepuszczalność błony zewnętrznej większość gatunków Gram-ujemnych jest z natury oporna na makrolidy.

Kryteria interpretacyjne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla azytromycyny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Częstość występowania oporności nabytej Częstość występowania oporności nabytej może różnić się geograficznie i w czasie dla wybranych gatunków, a lokalne informacje na temat oporności są pożądane, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zasięgnąć porady eksperta, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że użyteczność danego leku w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa. Szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń lub niepowodzenia terapeutycznego należy przeprowadzić diagnostykę mikrobiologiczną z identyfikacją patogenu i określeniem jego wrażliwości na azytromycynę.

Tabela 4: Częstość występowania oporności nabytej Zwykle wrażliwe gatunki Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe Streptococcus pyogenes Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Inne mikroorganizmy Borrelia burgdorferi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Gatunki, dla których nabyta oporność może stanowić problem Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus pneumoniae++ Drobnoustroje oporne z natury Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe Escherichia coli Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa °W momencie publikacji tabel nie były dostępne żadne zaktualizowane dane. Piśmiennictwo podstawowe, standardowe piśmiennictwo naukowe i zalecenia terapeutyczne zakładają wrażliwość. +Co najmniej jeden region wykazuje oporność powyżej 50% na metycylinooporne Staphylococcus aureus. ++Szczepy Streptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinę są bardziej podatne na azytromycynę niż szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Szczytowe stężenie azytromycyny w surowicy (Cmax) po podaniu 500 mg zawiesiny doustnej (40 mg/mL), 1000 mg proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, 500 mg (2 x 250 mg) tabletek i 1000 mg (4 x 250 mg) kapsułek u zdrowych ochotników na czczo wynosiło odpowiednio 0,29, 0,75, 0,34 i 1,07 mg/L. Czas do osiągnięcia szczytowego stężenia azytromycyny w osoczu (Tmax) po podaniu doustnym wynosi od 2 do 3 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność u zdrowych ochotników po podaniu 500 mg zawiesiny doustnej i 1000 mg proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w saszetkach wynosiła odpowiednio 37% i 44% na czczo.

Wpływ posiłku na względną biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym jest zależny od postaci leku. Po podaniu 500 mg zawiesiny doustnej (40 mg/mL), 1000 mg w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i 500 mg azytromycyny w postaci tabletek doustnych (2 x 250 mg) uzyskano podobną ekspozycję po spożyciu posiłku wysokotłuszczowego i na czczo. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg (2 x 250 mg) w postaci kapsułek z posiłkiem wysokotłuszczowym w porównaniu z podaniem na czczo średni stosunek Cmax i AUC0-24 był niższy o 52% i 43%.

Tabela 5 przedstawia średnie (SD) parametry farmakokinetyczne u dorosłych zdrowych ochotników po zastosowaniu standardowych schematów dawkowania tabletek i kapsułek.

Tabela 5: AUC0-24 i Cmax azytromycyny dla schematu 3-dniowego i 5-dniowego w ostatnim dniu dawkowania Schemat dawkowania, postać AUC0-24 (μg•h/mL) Cmax (μg/mL)

Schemat 3-dniowy (500 mg na dobę), tabletka

1,88 (0,96) 0,42 (0,21)

Schemat 5-dniowy (500 mg dnia 1, 250 mg w dniach 2-5), tabletka

0,80 (0,42) 0,18 (0,10)

Schemat 5-dniowy (500 mg dnia 1, 250 mg w dniach 2-5), kapsułka

2,1 (0,6) 0,24 (0,08)

Dystrybucja Azytromycyna jest szeroko i szybko dystrybuowana z osocza do przedziału pozanaczyniowego, w tym do takich tkanek jak migdałki, płuca i tkanki ginekologiczne, a także do przedziału wewnątrzkomórkowego, w szczególności do leukocytów wielojądrzastych, makrofagów i monocytów. Badania farmakokinetyczne wykazały znacznie większe stężenia azytromycyny w niektórych tkankach (do 50 razy maksymalnego stężenia obserwowanego w osoczu). Wskazuje to na rozległe wiązanie z tymi tkankami przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącej od 23 do 31 L/kg. Faza redystrybucji z przedziału wewnątrzkomórkowego do zewnątrzkomórkowego i do osocza może skutkować przedłużonym utrzymywaniem się niskich stężeń po zaprzestaniu leczenia.

Azytromycyna wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza, głównie z alfa1-kwaśną glikoproteiną, który zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia antybiotyku: 50%, 23% i 7% wiązania białka odpowiednio przy stężeniach 0,05, 0,1 i 1 mg/L.

Metabolizm Azytromycyna jest w minimalnym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główną drogą biotransformacji jest N-demetylacja cukru desozaminy. Inne szlaki obejmują O-demetylację, hydrolizę kladynozy (dekoniugację cukru kladynozy) oraz hydroksylację cukru desozaminy i pierścienia makrolidowego.

Nie ma dowodów na klinicznie istotną indukcję lub hamowanie wątrobowego cytochromu CYP 3A4 poprzez tworzenie kompleksu cytochrom-metabolit. Nie wykryto również autoindukowanego metabolizmu azytromycyny przez ten szlak.

Eliminacja Azytromycyna jest eliminowana głównie przez (aktywne) wydalanie z żółcią, głównie w postaci niezmienionego leku, ale także w postaci metabolitów, które są pozbawione aktywności przeciwbakteryjnej. Wydalanie z moczem stanowi niewielką drogę eliminacji z mniej niż 6% dawki doustnej i około 20% leku, który dociera do krążenia ogólnoustrojowego, wydalanego z moczem. Ponad 50% wydalania z kałem i 12% wydalania z moczem ma postać niezmienionego związku.

Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg azytromycyny klirens osoczowy oszacowano na 630 mL/min, a końcowy okres półtrwania na około 68 godzin. Klirens nerkowy mieści się na ogół w zakresie 100- 189 mL/min, czyli jest znacznie mniejszy niż klirens osoczowy, zgodnie z oczekiwaniami ze względu na stosunkowo niewielki udział drogi nerkowej w eliminacji.

Liniowość lub nieliniowość Po doustnym podaniu produktu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wykazano proporcjonalność dawki w odniesieniu do AUC0-24 i Cmax w zakresie od 250 mg do 1000 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę azytromycyny badano u 43 osób dorosłych (w wieku od 21 do 85 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 1,0 g azytromycyny (4 x 250 mg w kapsułkach) osobom z GFR >80 mL/min (n = 12), osobom z GFR między 10 a 80 mL/min (n = 12) i osobom z GFR <10 mL/min (n = 19).

Farmakokinetyka azytromycyny u osób z GFR między 10 a 80 mL/min nie uległa zmianie (średnie Cmax i AUC0-120 zwiększyły się odpowiednio o 5,1% i 4,2% w porównaniu z osobami z GFR >80 mL/min). Średnie Cmax i AUC0-120 zwiększyły się odpowiednio o 61% i 35% u osób z GFR <10 mL/min w porównaniu z osobami z GFR >80 mL/min.

Brak jest dostępnych danych dotyczących osób poddawanych dializie, ale ze względu na mechanizm eliminacji azytromycyny jest mało prawdopodobne, aby dializa spowodowała znaczące usunięcie substancji czynnej.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę azytromycyny badano u 22 osób dorosłych po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg azytromycyny (2 x 250 mg w kapsułkach) osobom z prawidłową czynnością wątroby (n = 6), stopniem A w klasyfikacji Child-Pugh (n = 10) i stopniem B w klasyfikacji Child-Pugh (n = 6). Farmakokinetyka azytromycyny u osób ze stopniem A i B w klasyfikacji Child-Pugh była odpowiednio o 3% i 19% niższa w przypadku AUC0-inf oraz o 34% i 72% wyższa w przypadku Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

Osoby w podeszłym wieku

U ochotników w podeszłym wieku (>65 lat), którym podawano azytromycynę w dawce 500 mg (2 x 250 mg w kapsułkach) w dniu 1, a następnie 250 mg w dniach 2 5 na czczo, AUC0-24 w dniach 1 i 5 wynosiło odpowiednio 3,0 i 2,7 μg•h/mL. W dniu 5 zaobserwowano o 29% większe AUC0-24, o 8% większe Cmax i o 37,5% większe Tmax niż u młodszych ochotników (<40 lat). Ponieważ różnice te nie są uważane za istotne klinicznie, nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek i wątroby.

Dzieci i młodzież Farmakokinetykę azytromycyny w postaci zawiesiny doustnej scharakteryzowano u 14 dzieci w wieku od 6 do 15 lat z zapaleniem gardła i u 7 dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat z zapaleniem ucha środkowego. W tych dwóch badaniach azytromycynę w postaci zawiesiny doustnej podawano w dawce 10 mg/kg w dniu 1, a następnie 5 mg/kg w dniach od 2 do 5. Po 5 dniach leczenia średnie wartości AUC0-24 wynosiły odpowiednio 3,1 μg•h/mL i 1,8 μg•h/mL. Średnia wartość Cmax wynosiła 0,38 μg/mL, a odpowiadająca jej średnia wartość Tmax wynosiła 2,4 godziny u dzieci w wieku od 6 do 15 lat oraz 0,22 μg/mL i 1,9 godziny u dzieci w wieku od 1 do 5 lat. Średnie wartości Cmax i AUC0-24 są 1,7 raza większe u dzieci w wieku od 6 do 15 lat niż u dzieci w wieku od 1 do 4 lat.

Farmakokinetykę 3-dniowego cyklu podawania azytromycyny w postaci zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg/dobę oceniano również u 16 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 10 lat z zakażeniami bakteryjnymi. Średnia wartość AUC0-24 dla 7 dzieci w wieku od 2 do 4 lat wynosiła 2,90 μg•h/mL, podczas gdy dla 8 dzieci w wieku od 5 do 10 lat wartość ta wynosiła 2,08 μg•h/mL. Niska wartość AUC0-24 wynosząca 0,74 μg•h/mL została zarejestrowana dla jednego dziecka w grupie wiekowej od 6 miesięcy do 2 lat.

Nie badano farmakokinetyki pojedynczej dawki azytromycyny u dzieci i młodzieży przy podawaniu dawek 30 mg/kg.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają działań niepożądanych mających wyraźne znaczenie dla ludzi, które nie zostały już uwzględnione w innych punktach ChPL.

Jednakże zaobserwowano fosfolipidozę (wewnątrzkomórkowe nagromadzenie fosfolipidów) w niektórych tkankach myszy, szczurów i psów, którym podawano wielokrotnie dawki azytromycyny. Fosfolipidozę obserwowano w podobnym stopniu w tkankach noworodków szczurów i psów. Wykazano, że efekt ten jest odwracalny po zaprzestaniu leczenia azytromycyną. Znaczenie tego odkrycia dla ludzi jest ogólnie nieznane.

W badaniach na zwierzętach dotyczących działania embriotoksycznego przeprowadzonych w dawkach do umiarkowanie toksycznych dla matki (2 do 3 razy maksymalna zalecana dawka dobowa dla dorosłych wynosząca 500 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie zaobserwowano działania teratogennego u myszy i szczurów. Wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko. U szczurów azytromycyna w dawkach 100 i 200 mg/kg/dobę (2 do 3 razy maksymalna zalecana dawka dobowa dla dorosłych wynosząca 500 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) powodowała łagodne opóźnienie kostnienia płodu i przyrostu masy ciała matki. W badaniach około- i pourodzeniowych na szczurach zaobserwowano łagodne opóźnienie po leczeniu azytromycyną w dawkach 200 mg/kg/dobę (3 razy maksymalna zalecana dawka dobowa dla dorosłych wynosząca 500 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Skrobia żelowana Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Powidon Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Celuloza mikrokrystaliczna

Otoczka tabletki Hypromeloza Laktoza jednowodna Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w suchym miejscu.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 3, 9 lub 12 tabletek powlekanych.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14 A 05-170 Zakroczym Tel.: +48 22 785 20 69

Pozwolenie nr 11088

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11.07.2013 r.

PRODUKTU LECZNICZEGO