Zelefion, 250 mg, Tabletki

ZELEFION, 250 mg, tabletki

l tabletka zawiera 250 mg terbinafiny (Terbinafinum) w postaci terbinafiny chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

4.1 Wskazania do stosowania

Grzybicze zakażenia skóry, takie jak:

• grzybica tułowia, grzybica pachwin, grzybica stóp, grzybica owłosionej skóry głowy, grzybica paznokci wywołane przez dermatofity,
• grzybice skórne wywołane przez drożdżaki z rodzaju Candida (np. Candida albicans).

W przypadku grzybicy tułowia, pachwin, stóp leczenie doustne terbinafiną zależy od umiejscowienia, ciężkości i rozległości zakażenia. W przeciwieństwie do produktów terbinafiny do stosowania miejscowego na skórę, Zelefion tabletki doustne nie jest skuteczny w leczeniu łupieżu pstrego i kandydozy pochwy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Czas trwania leczenia zależy od ciężkości zakażenia oraz od postępu klinicznego.

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Zelefion 250 mg tabletki, nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg. • Dzieci o masie ciała od 20 do 40 kg - 125 mg (1/2 tabletki 250 mg) raz na dobę, • Dzieci o masie ciała powyżej 40 kg - 250 mg (1 tabletka 250 mg) raz na dobę.

Dorośli 250 mg raz na dobę.

• Zakażenia grzybicze skóry Zalecany czas leczenia: • Grzybica stóp międzypalcowa, typ podeszwowy/mokasynowy: 2 do 6 tygodni • Grzybica tułowia: 2 do 4 tygodni • Grzybica pachwin: 2 do 4 tygodni • Drożdżyca skóry: 2 do 4 tygodni Może się zdarzyć, że całkowite ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia nastąpi dopiero po kilku tygodniach od wyleczenia mikologicznego.

• Zakażenia owłosionej skóry głowy

Zalecany czas leczenia: Grzybica owłosionej skóry głowy: 4 tygodnie. Grzybica owłosionej skóry głowy występuje głównie u dzieci.

• Grzybica paznokci U większości pacjentów całkowite wyleczenie uzyskuje się po 6-12 tygodniach leczenia.

• Grzybica paznokci rąk W większości przypadków zakażeń paznokci rąk 6-tygodniowy okres leczenia jest wystarczający.

• Grzybica paznokci stóp W większości przypadków zakażeń paznokci stóp 12-tygodniowy okres leczenia jest wystarczający. Niektórzy pacjenci z wolnym tempem wzrostu paznokci mogą wymagać dłuższego okresu leczenia.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy jest przeciwskazany u pacjentów z przewlekłą lub czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodną lub ciężką chorobą wątroby może dojść do zmniejszenia eliminacji terbinafiny (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie zaleca się stosowania terbinafiny, ponieważ nie ma zadowalających badań dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przyjmujących doustnie terbinafinę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych wskazujących na to, iż pacjenci w podeszłym wieku wymagają innych dawek i że mogą się u nich pojawiać działania niepożądane inne niż u młodszych pacjentów. W razie przepisania tabletek z terbinafiną osobom w podeszłym wieku, należy wziąć pod uwagę istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy połknąć popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy jest przeciwskazany w następujących przypadkach:

• Nadwrażliwość na terbinafinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Przewlekła lub czynna choroba wątroby (patrz punkt 4.4). • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie terbinafiny jest przeciwwskazane u pacjentów z przewlekłą lub czynną chorobą wątroby. Przed przepisaniem tabletek z terbinafiną, należy wykonać badanie czynności wątroby. Hepatotoksyczność może wystąpić zarówno u pacjentów z wcześniej stwierdzoną chorobą wątroby, jak i u pacjentów, u których ona nie występowała. Z tego powodu zaleca się okresowe wykonywanie badań czynności wątroby (po 4-6 tygodniach terapii). Przyjmowanie terbinafiny powinno być natychmiast przerwane w przypadku podwyższonych wyników testów czynności wątroby. U pacjentów przyjmujących doustnie terbinafinę stwierdzano bardzo rzadko przypadki niewydolności wątroby (niektóre ze skutkiem śmiertelnym lub wymagające przeszczepu wątroby). W większości przypadków niewydolności wątroby pacjenci mieli ciężkie choroby ogólnoustrojowe i związek przyczynowo-skutkowy z przyjmowaniem tabletek z terbinafiną nie został ustalony (patrz punkt 4.8). Pacjentów przyjmujących terbinafinę należy ostrzec, aby natychmiast zgłaszali jakiekolwiek objawy

uporczywych nudności niewyjaśnionego pochodzenia, zmniejszonego apetytu, uczucia zmęczenia, wymiotów, bólu w prawej górnej części brzucha, gorączki, anginy lub innej infekcji, zmian skórnych o charakterze rozsianym lub obejmujących błony śluzowe, świądu, znacznego osłabienia, żółtaczki, ciemno zabarwionego moczu lub jasno zabarwionych stolców. U pacjentów z wyżej wymienionymi objawami należy przerwać doustne przyjmowanie terbinafiny, zaś pacjentów z problemami z wątrobą należy przebadać.

Zaburzenia skóry W przypadku wystąpienia postępującej wysypki skórnej (rumienia) z gorączką i zmianami krostkowymi leczenie terbinafiną w tabletkach należy przerwać, ponieważ może wystąpić ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.8).

U pacjentów leczonych terbinafiną opisywano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak: bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka częstość nieznana: wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania terbinafiny u pacjentów z łuszczycą lub toczniem rumieniowatym w wywiadzie, ze względu na bardzo rzadkie doniesienia wywołania wysiewu lub zaostrzenia łuszczycy oraz skórnego i układowego tocznia po zastosowaniu terbinafiny.

Zaburzenia krwi U pacjentów leczonych terbinafiną w postaci tabletek bardzo rzadko zgłaszano przypadki występowania zaburzeń krwi (neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii, niedokrwistości aplastycznej). Należy ustalić etiologię tych zaburzeń krwi, które występują u pacjentów leczonych terbinafiną oraz rozważyć zmianę dawkowania, a nawet przerwanie leczenia terbinafiną.

Zaburzenia czynności nerek Stosowanie terbinafiny nie zostało dostatecznie przebadane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 50 ml/min lub stężenie kreatyniny większe niż 300 μmol/l), dlatego stosowanie terbinafiny nie jest u nich zalecane (patrz punkt 5.2).

U pacjentów z istniejącą wcześniej łuszczycą lub toczniem rumieniowatym, terbinafinę należy stosować z ostrożnością ze względu na bardzo rzadko zgłaszane przypadki tocznia rumieniowatego.

W rzadkich przypadkach terbinafina może powodować odwracalną zmianę lub utratę smaku; nie zaleca się leczenia terbinafiną u osób, które wykorzystują swoje zdolności smakowe do celów zawodowych (patrz punkt 4.8).

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie karmienia piersią.

Produkt leczniczy Zelefion zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na terbinafinę Klirens terbinafiny mogą przyspieszać produkty lecznicze, które indukują metabolizm i hamować go mogą produkty lecznicze, które hamują aktywność cytochromu P 450. Jeśli równoczesne stosowanie takich produktów leczniczych jest konieczne, dawkowanie terbinafiny w postaci tabletek może wymagać odpowiedniego dostosowania.

Następujące produkty lecznicze mogą nasilać działanie terbinafiny lub zwiększać jej stężenie w osoczu krwi: Cymetydyna zmniejszała klirens terbinafiny o 33%.

Flukonazol powodował zwiększenie wartości Cmax i AUC terbinafiny odpowiednio o 52% i 69% w wyniku hamowania enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Podobne zwiększenie wartości Cmax i AUC

może wystąpić po jednoczesnym podaniu terbinafiny z innymi produktami leczniczymi hamującymi zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4, takimi jak ketokonazol i amiodaron.

Następujące produkty lecznicze mogą osłabiać działanie terbinafiny lub zmniejszać jej stężenie we krwi: Ryfampicyna zwiększa klirens terbinafiny o 100%.

Wpływ terbinafiny na inne produkty lecznicze

Terbinafina może nasilać działanie lub zwiększać stężenie w osoczu następujących leków:

Wyniki uzyskane w badaniach in vitro oraz w badaniach na zdrowych ochotnikach świadczą, że terbinafina może nieznacznie zmniejszyć lub zwiększyć klirens leków metabolizowanych przez układ cytochromu P 450 (np. terfenadyny, triazolamu, tolbutamidu lub doustnych środków antykoncepcyjnych) z wyjątkiem leków metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz poniżej). Terbinafina nie wpływa na klirens antypiryny ani digoksyny.

W badaniach z udziałem osób zdrowych charakteryzujących się intensywnym metabolizmem dekstrometorfanu (leku przeciwkaszlowego i substratu testowego CYP2D6), terbinafina zwiększała wskaźnik metaboliczny dekstrometorfanu/dekstrorfanu w moczu średnio 16-97-krotnie. Dlatego osoby z intensywnym metabolizmem CYP2D6 mogą pod wpływem terbinafiny zacząć słabo go metabolizować.

U pacjentek przyjmujących doustnie terbinafinę jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zgłaszano nieliczne przypadki nieregularnego miesiączkowania. Jednakże częstość występowania tych zaburzeń pozostaje w granicach częstości ich występowania u pacjentek przyjmujących wyłącznie doustne środki antykoncepcyjne.

Terbinafina zwiększa ryzyko nasilenia działań niepożądanych propafenonu w wyniku zmniejszenia metabolizmu wątrobowego przez terbinafinę. W razie potrzeby należy skorygować dawkę propafenonu w trakcie leczenia terbinafiną.

Terbinafina może zwiększać ryzyko zahamowania metabolizmu kodeiny, mekwitazyny i tramadolu.

Terbinafina może zwiększać ekspozycję na aktywne metabolity tetrabenazyny.

Terbinafina może zmniejszać działanie lub stężenie w osoczu następujących leków: Terbinafina zwiększa klirens cyklosporyny o 15%.

Terbinafina zwiększa ryzyko nasilenia działań niepożądanych flekainidu w wyniku zmniejszenia metabolizmu wątrobowego. W razie potrzeby należy skorygować dawkę flekainidu w trakcie leczenia terbinafiną.

U pacjentów z niewydolnością serca istnieje ryzyko nasilenia działań niepożądanych metoprololu w wyniku zmniejszenia jego metabolizmu wątrobowego przez terbinafinę. W razie potrzeby należy skorygować dawkę metoprololu w trakcie leczenia terbinafiną.

Terbinafina może zmniejszać skuteczność tamoksyfenu z powodu zahamowania procesu tworzenia jego aktywnego metabolitu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich ani właściwie kontrolowanych badań klinicznych nad stosowaniem terbinafiny u kobiet w ciąży. W obserwacyjnym badaniu kohortowym opartym na rejestrze przypadków, obejmującym 891 ciąż z ekspozycją na lek, nie odnotowano zwiększonego

ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień samoistnych u kobiet z ekspozycją na doustną terbinafinę w trakcie ciąży w porównaniu z kobietami bez takiej ekspozycji. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie terbinafiny u kobiety w ciąży, jeśli zostanie uznane, że istnieje konieczność leczenia farmakologicznego.

Karmienie piersią U ludzi terbinafina przenika do mleka kobiecego. Maksymalny stosunek stężenia terbinafiny w mleku do stężenia w osoczu wynosi 7:1, a maksymalną ilość terbinafiny spożywanej przez niemowlę szacuje się na 16% dawki podanej kobiecie karmiącej piersią. Maksymalne stężenie terbinafiny w mleku kobiecym obserwuje się w ciągu 6 godzin po podaniu leku; stężenie terbinafiny zmniejsza się następnie o około 70% w ciągu 6–12 godzin po podaniu. Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu terbinafiny na dziecko karmione piersią ani na produkcję mleka – nie można wykluczyć ryzyka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować z leczenia terbinafiną, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność Brak jest istotnych informacji z obserwacji dotyczących wpływu leku na płodność lub ogólną zdolność do reprodukcji u ludzi. W badaniach nad płodnością na szczurach nie wykazano niekorzystnego wpływu leku na płodność czy zdolność do reprodukcji (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badańardzo nad wpływem doustnie stosowanej terbinafiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działanie niepożądane powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych lub po wprowadzeniu terbinafiny w postaci doustnej do obrotu wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA w Tabeli 1. Dla każdej z klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, począwszy od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, odpowiednia kategoria częstotliwości dla każdego działania niepożądanego podana jest na podstawie następującego schematu: bardzo często (≥1/10); często b(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

U 10% pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych, wystąpiły działania niepożądane. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe (5%).

Działania niepożądane są zazwyczaj łagodne do umiarkowanych i przemijające.

Tabela 1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Niedokrwistość Częstość nieznana: Neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: Reakcje rzekomoanafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy) skórny i układowy toczeń rumieniowaty Częstość nieznana: Reakcje anafilaktyczne, reakcja przypominająca chorobę posurowiczą Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne

Często: Depresja Niezbyt często: Niepokój Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zaburzenia odczuwania smaku* w tym utrata odczuwania smaku* zawroty głowy Niezbyt często: Parestezje i niedoczulica Zaburzenia oka: Często: Zaburzenia widzenia Częstość nieznana: Niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szum w uszach Częstość nieznana: Niedosłuch, zaburzenia słuchu Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zapalenie naczyń Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Objawy żołądkowo-jelitowe (rozdęcie brzucha, niestrawność, nudności, bóle brzucha, biegunka) Częstość nieznana: Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, cholestaza, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, pokrzywka Niezbyt często: Reakcje nadwrażliwości na światło Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, toksyczne wykwity skórne, złuszczające zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry. Pojawienie się wykwitów skórnych łuszczycopodobnych lub zaostrzenie łuszczycy. Łysienie. Częstość nieznana: Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Reakcje ze strony układu mięśniowo-szkieletowego (bóle stawów, bóle mięśni) Częstość nieznana: Rabdomioliza Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie Niezbyt często: Gorączka Częstość nieznana: Zespół objawów grypopodobnych Badania diagnostyczne Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała** Częstość nieznana: Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi

• osłabienie czucia smaku, w tym zniesienie odczuwania smaku, które zwykle wracają do normy po kilku tygodniach od zaprzestania przyjmowania leku. W pojedynczych przypadkach zanotowano przedłużone zniesienie odczuwania smaku. ** zmniejszenie masy ciała jest wtórne do zniesienie odczuwania smaku

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisano kilka przypadków przedawkowania (do 5 g), które wywołały ból głowy, nudności, bóle w nadbrzuszu i zawroty głowy. Zalecane leczenie przedawkowania polega na eliminacji leku, przede wszystkim przez podanie węgla aktywnego oraz, w razie konieczności, na objawowym leczeniu podtrzymującym.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: D 01 BA 02.

Mechanizm działania Terbinafina jest alliloaminą o szerokim zakresie działania przeciw grzybom patogennym skóry, włosów i paznokci w tym dermatofitom rodzaju Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum (np. M. canis), Epidermophyton floccosum oraz drożdżakom z rodzaju Candida (np. C. albicans) i Pityrosporum.

Terbinafina zakłóca wybiórczo wczesną fazę biosyntezy steroli grzybów. Prowadzi to do niedoboru ergosterolu i do wewnątrzkomórkowej kumulacji skwalenu, co powoduje śmierć komórek grzybów. Terbinafina działa przez hamowanie epoksydazy skwalenu w błonie komórkowej grzybów. Enzym epoksydaza skwalenu nie jest związany z układem cytochromu P450.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Obecność pokarmu w umiarkowany sposób wpływa na biodostępność terbinafiny (AUC zwiększone o mniej niż 20%), w związku z czym nie jest konieczne korygowanie jej dawki.

Wchłanianie Po podaniu doustnym terbinafina jest dobrze wchłaniana (>70%). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg terbinafiny, maksymalne stężenie w osoczu 1,3 μg/ml występuje w ciągu 1,5 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym (70% stanu stacjonarnego jest osiągana w ciągu 28 dni) w porównaniu z pojedynczą dawką, maksymalne stężenie terbinafiny było średnio o 25% większe, a AUC w osoczu zwiększyło się 2,3- krotnie.

Dystrybucja Terbinafina łączy się silnie z białkami osocza (99%). Szybko przenika przez skórę i gromadzi się w lipofilnej warstwie rogowej naskórka. Terbinafina wydziela się również z łojem, osiągając w ten sposób duże stężenia w mieszkach włosowych, włosach i skórze, w miejscach gdzie wydziela się najwięcej łoju. Są również dowody, że terbinafina odkłada się w płytce paznokciowej w ciągu pierwszych tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Metabolizm Terbinafina jest szybko metabolizowana przy udziale co najmniej siedmiu izoenzymów CYP, a w szczególności przez: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. Biotransformacja prowadzi do powstania metabolitów, które nie mają właściwości przeciwgrzybiczych i są wydalane głównie z moczem.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie z moczem (70%). Na podstawie zwiększenia AUC w osoczu okres półtrwania w stanie stacjonarnym oszacowano na ok. 30 godzin. Zastosowanie wielu dawek oraz wykonanie rozszerzonych badań krwi wykazało trójfazową eliminację z okresem półtrwania wynoszącym ok. 16,5 dnia.

Biodostępność Bezwzględna biodostępność terbinafiny w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia wynosi ok. 40%.

Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano związanych z wiekiem pacjentów zmian w stężeniu terbinafiny w osoczu w stanie stacjonarnym. Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki terbinafiny wykazały, że jej klirens może być zmniejszony do ok. 50% u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) i istniejącymi uprzednio chorobami wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność dawki wielokrotnej W długotrwałych badaniach toksyczności (do l roku) na szczurach i psach nie zaobserwowano wyraźnego działania toksycznego u żadnego z tych gatunków dla dawki doustnej około 100 mg/kg m.c./dobę. W przypadku stosowania doustnego dużych dawek, wątrobę i nerki uznano za potencjalne narządy docelowe. W 32-tygodniowym badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych u małp stwierdzono nieprawidłowości w załamywaniu światła w siatkówce po większych dawkach (poziom dawek nietoksycznych 50 mg/kg mc./dobę). Te zaburzenia były związane z obecnością metabolitu terbinafiny w tkance oka i ustępowały po zaprzestaniu podawania leku. Nie towarzyszyły im żadne zmiany histologiczne. W badaniach 4-tygodniowych dożylne podawanie terbinafiny powodowało zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, w tym hipoaktywność, ataksję i drgawki u szczurów (>30 mg/kg mc./dobę) i małp (75 mg/kg mc./dobę).

Mutagenność i rakotwórczość Nie wykazano działania mutagennego ani rakotwórczego terbinafiny w standardowym zestawie badań genotoksyczności in vitro i in vivo.

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego na myszach, nie stwierdzono żadnych zmian nowotworowych ani innych zmian, które można byłoby wiązać z doustnym podawaniem leku w dobowych dawkach do 130 mg/kg/ mc./dobę (samce) i do 156 mg/kg mc./dobę (samice). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego na szczurach, obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby u samców, którym podawano doustnie największą dawkę 69 mg/kg mc./dobę. Wykazano, że zmiany, które mogą być związane z proliferacją peroksysomów, były swoiste gatunkowo, gdyż nie obserwowano ich w badaniach rakotwórczości na myszach i w innych badaniach na myszach, psach i małpach.

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach nie obserwowano niekorzystnego wpływu leku na płodność i inne parametry reprodukcyjne.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

14 tabletek lub 28 tabletek w blistrach PVC/Aluminium, umieszczonych w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Nie dotyczy.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bausch Health Ireland Limited 3013 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2008 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18.12.2013

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO