Epitrigine 50 mg tabletki, 50 mg, Tabletki

Epitrigine 50 mg tabletki Epitrigine 100 mg tabletki

Epitrigine 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg lamotryginy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 1,36 mg laktozy.

Epitrigine 100 mg tabletki Każda tabletka zawiera 100 mg lamotryginy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 2,72 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Epitrigine 50 mg tabletki Jasnożółte, okrągłe, płaskie tabletki, oznaczone liczbą „50”, o średnicy 8 mm.

Epitrigine 100 mg tabletki Jasnożółte, okrągłe, płaskie tabletki, oznaczone liczbą „100”, o średnicy 10 mm.

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej − leczenie skojarzone lub monoterapia napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych − napady związane z zespołem Lennox-Gastaut. Lamotrygina jest stosowana w leczeniu skojarzonym, ale również może być lekiem przeciwpadaczkowym (AED) rozpoczynającym terapię w zespole Lennox-Gastaut

Dorośli i młodzież w wieku 2 do 12 lat − leczenie skojarzone napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych i napadów związanych z zespołem Lennox-Gastaut − monoterapia w typowych napadach nieświadomości

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe Pacjenci w wieku 18 lat i powyżej − zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których występują głównie epizody depresyjne (patrz punkt 5.1)

Lamotrygina nie jest wskazana w doraźnym leczeniu epizodów manii lub depresji.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Tabletki produktu leczniczego Epitrigine należy połykać w całości i nie należy ich żuć ani rozkruszać.

Jeżeli obliczona dawka lamotryginy (np. w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby) nie odpowiada liczbie całych tabletek, to należy w takim przypadku podawać dawkę odpowiadającą mniejszej ilości całych tabletek.

Ponowne rozpoczynanie leczenia Lekarz powinien ocenić czy istnieje potrzeba ponownego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej podczas ponownego rozpoczynania leczenia u pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu przerwali leczenie lamotryginą, ponieważ występuje ryzyko poważnej wysypki skórnej, związane z dużymi początkowymi dawkami leku i szybszym niż zalecane zwiększeniem dawki lamotryginy (patrz punkt 4.4). Im dłuższa przerwa od ostatniej dawki, tym bardziej dokładnie należy rozważyć konieczność stopniowego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej. Jeśli czas od odstawienia lamotryginy jest dłuższy niż 5 okresów półtrwania (patrz punkt 5.2), dawka lamotryginy powinna być stopniowo zwiększana zgodnie z odpowiednim schematem.

Zaleca się, aby ponownie nie wprowadzać produktu leczniczego Epitrigine u pacjentów, którzy przerwali jej stosowanie z powodu wysypki związanej z leczeniem lamotryginą, chyba że potencjalne korzyści ze stosowania leku wyraźnie przeważają nad ryzykiem wynikającym z leczenia.

Padaczka Zalecane zwiększanie dawki i dawki podtrzymujące u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 13 lat i powyżej (Tabela l) oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 do 12 lat (Tabela 2) są podane poniżej. Nie należy przekraczać dawki początkowej i dalszego zalecanego zwiększenia dawki z powodu ryzyka wystąpienia wysypki (patrz punkt 4.4).

W przypadku odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych lub wprowadzania do schematu leczenia zawierającego lamotryginę innych leków przeciwpadaczkowych, należy rozważyć wpływ takiego postępowania na farmakokinetykę różnych substancji czynnych, włącznie z lamotryginą (patrz punkt 4.5).

Tabela 1 Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej - zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki Schemat dawkowania Tydzień 1 + 2 Tydzień 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymująca Monoterapia 25 mg/dobę (raz na dobę) 50 mg/dobę (raz na dobę) 100 – 200 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

W celu uzyskania dawki podtrzymującej, dawkę dobową należy zwiększać maksymalnie o 50 – 100 mg co 1 do 2 tygodni, do uzyskania żądanej odpowiedzi

U niektórych pacjentów dla uzyskania pożądanej odpowiedzi może być wymagane podanie 500 mg/dobę Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować z walproinianem bez względu na jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

12,5 mg/dobę (podawane jako 25 mg co drugi dzień)

25 mg/dobę (raz na dobę) 100 – 200 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

W celu uzyskania dawki podtrzymującej, dawkę dobową należy zwiększać maksymalnie o 25 – 50 mg co 1 do 2 tygodni, aż do uzyskania żądanej odpowiedzi Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować bez walproinianu, ale z:

fenytoiną karbamazepiną fenobarbitalem prymidonem ryfampicyną lopinawirem/rytonawirem

50 mg/dobę (raz na dobę) 100 mg/dobę (w dwóch dawkach podzielonych)

200 – 400 mg/dobę (w dwóch dawkach podzielonych)

W celu uzyskania dawki podtrzymującej, dawkę dobową należy zwiększać maksymalnie o 100 mg co 1 do 2 tygodni, w celu uzyskania żądanej odpowiedzi na leczenie

U niektórych pacjentów dla uzyskania żądanej odpowiedzi na leczenie wymagane było podanie 700 mg/dobę Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5): Ten schemat dawkowania należy zastosować z innymi produktami leczniczymi, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

25 mg/dobę (raz na dobę) 50 mg/dobę (raz na dobę) 100 – 200 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

W celu uzyskania dawki podtrzymującej, dawkę dobową należy zwiększać maksymalnie o 50 – 100 mg co 1 do 2 tygodni, aż do uzyskania żądanej odpowiedzi na leczenie U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jak zalecany w przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

Tabela 2 Dzieci i młodzież w wieku 2 do 12 lat - zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki (całkowita dawka dobowa w mg na kg masy ciała na dobę) Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymująca Monoterapia w typowych napadach nieświadomości 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę l - 15 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

(raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

(raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

W celu uzyskania dawki podtrzymującej dawkę dobową należy zwiększać maksymalnie o 0,6 mg/kg/dobę co l - 2 tygodnie, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg na dobę Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy - patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować z walproinianem bez względu na jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

0,15mg/kg/ dobę (raz na dobę)

0,3 mg/kg/dobę (raz na dobę) 1 – 5 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

W celu uzyskania dawki podtrzymującej dawkę należy zwiększać maksymalnie o 0,3 mg/kg/dobę co 1 – 2 tygodnie, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować bez walproinianu, ale z:

fenytoiną karbamazepiną fenobarbitalem prymidonem ryfampicyną lopinawirem/rytonawirem

0,6 mg/kg/dobę (w dwóch dawkach podzielonych)

1,2 mg/kg/dobę (w dwóch dawkach podzielonych)

5 – 15 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

W celu uzyskania dawki podtrzymującej dawkę należy zwiększać maksymalnie o 1,2 mg/kg/dobę co 1 do 2 tygodni w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi, z maksymalną dawką podtrzymującą 400 mg/dobę Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować z innymi produktami leczniczymi, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

0,3 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

0,6 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

1 – 10 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

W celu uzyskania dawki podtrzymującej dawkę należy zwiększać maksymalnie o 0,6 mg/kg/dobę co 1 do 2 tygodni, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jak zalecany w przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

W celu uzyskania pewności, że dawka terapeutyczna jest właściwie dobrana, masa ciała dziecka powinna być kontrolowana, a dawka ponownie przeliczona, jeśli w masie ciała nastąpią zmiany. Jest prawdopodobne, że pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagali dawki podtrzymującej w górnej granicy zaleconego zakresu dawek.

Jeżeli uzyskano kontrolę napadów padaczkowych w 1eczeniu skojarzonym, jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może zostać przerwane i pacjenci mogą kontynuować leczenie tylko lamotryginą.

Dzieci w wieku poniżej 2 lat Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w leczeniu skojarzonym napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz punkt 4.4). Brak danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Dlatego też lamotrygina nie jest zalecana u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Jeśli jednak w oparciu o potrzebę kliniczną podjęta zostanie decyzja o zastosowaniu leczenia, należy zapoznać się z punktami 4.4, 5.1 i 5.2.

Dawkowanie w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych Zalecane zwiększanie dawki i dawki podtrzymującej u pacjentów dorosłych w wieku 18 lat i powyżej są podane w tabelach poniżej. Przejściowy schemat dawkowania obejmującego zwiększanie dawki lamotryginy, aż do uzyskania stabilnej dawki podtrzymującej w ciągu 6 tygodni (Tabela 3), po uzyskaniu której inne psychotropowe produkty lecznicze i (lub) leki przeciwpadaczkowe mogą zostać odstawione, jeśli z klinicznego punktu widzenia jest to uzasadnione (Tabela 4). Dostosowanie dawkowania po dodaniu innych psychotropowych produktów leczniczych i (lub) innych leków przeciwpadaczkowych zostało także przedstawione poniżej (Tabela 5). Nie należy przekraczać dawki początkowej i dalszego zalecanego zwiększenia dawki z powodu ryzyka wystąpienia wysypki (patrz punkt 4.4).

Tabela 3 Pacjenci dorośli w wieku 18 lat i powyżej - zalecane zwiększanie dawki do uzyskania całkowitej dawki podtrzymującej w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Tydzień 5 Docelowa dawka stabilizująca (od 6 tygodnia)* Lamotrygina w monoterapii LUB w leczeniu skojarzonym BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować z innymi produktami leczniczymi, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

25 mg/dobę (raz na dobę) 50 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

100 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

200 mg/dobę – zwykle stosowana dawka dla uzyskania optymalnej odpowiedzi (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

Dawki w zakresie 100-400 mg/dobę stosowano w badaniach klinicznych

Terapia skojarzona Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować z walproinianem bez względu na jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

12,5 mg/dobę (podawane jako 25 mg co drugi dzień)

25 mg/dobę (raz na dobę) 50 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

100 mg/dobę – zwykle stosowana dawka dla uzyskania optymalnej odpowiedzi (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

Maksymalna dawka 200 mg/dobę może być

stosowana w zależności od odpowiedzi klinicznej Terapia skojarzona BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować bez walproinianu, ale z:

fenytoiną karbamazepiną fenobarbitalem prymidonem ryfampicuną lopinawirem/rytonawirem

50 mg/dobę (raz na dobę) 100 mg/dobę (w dwóch dawkach podzielonych)

200 mg/dobę (w dwóch dawkach podzielonych)

300 mg/dobę w 6. tygodniu leczenia, jeśli konieczne dawka może być zwiększona do dawki docelowej 400 mg/dobę w 7. tygodniu leczenia w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi (w dwóch dawkach podzielonych) U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jak zalecany w przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem. *docelowa dawka podtrzymująca będzie się zmieniać w zależności od odpowiedzi klinicznej

Tabela 4 Pacjenci dorośli w wieku 18 lat i powyżej - dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu leczniczego Epitrigine po odstawieniu jednocześnie stosowanego innego leku w chorobie afektywnej dwubiegunowej.

Po uzyskaniu docelowej podtrzymującej dawki dobowej, inne produkty lecznicze mogą być odstawione jak pokazano poniżej.

Schemat leczenia Obecna dawka podtrzymująca lamotryginy (przed odstawieniem)

Tydzień 1. (początek odstawienia) Tydzień 2. Tydzień 3. i następne*

Odstawienie walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5) w zależności od stosowanej początkowo dawki lamotryginy W przypadku odstawienia walproinianu należy podwoić dawkę stabilizującą, nie należy przekraczać zwiększenia dawki o więcej niż 100 mg na tydzień

100 mg/dobę 200 mg/dobę Należy pozostać przy dawce 200 mg/dobę (w dwóch dawkach podzielonych)

200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę Należy pozostać przy dawce 400 mg/dobę

Odstawienie induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5) w zależności od stosowanej pierwotnie dawki lamotryginy: Ten schemat dawkowania należy zastosować w przypadku odstawienia:

fenytoiny karbamazepiny

400 mg/dobę 400 mg/dobę 300 mg/dobę 200 mg/dobę

300 mg/dobę 300 mg/dobę 225 mg/dobę 150 mg/dobę

fenobarbitalu prymidony ryfampicyny lopinawiru/rytonawiru

200 mg/dobę 200 mg/dobę 150 mg/dobę 100 mg/dobę

Odstawienie produktów leczniczych, które NIE wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować kiedy odstawiane są inne produkty lecznicze, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

Należy pozostać przy dawce docelowej uzyskanej przez zwiększenie dawki (200 mg/dobę; w dwóch dawkach podzielonych) (dawka w zakresie 100 – 400 mg/dobę)

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), zalecanym schematem leczenia jest początkowe utrzymanie aktualnie przyjmowanej dawki lamotryginy i dostosowanie terapii w zależności od odpowiedzi klinicznej. *dawka może być zwiększona do 400 mg/dobę, jeśli to konieczne

Tabela 5 Pacjenci dorośli w wieku18 lat i powyżej - dostosowanie dobowej dawki lamotryginy po dodaniu innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Brak doświadczeń klinicznych dotyczących dostosowania dobowej dawki lamotryginy po dodaniu innych produktów leczniczych. Jednakże, na podstawie badań interakcji z innymi produktami leczniczymi, należy zastosować następujące zalecenia:

Schemat leczenia

Obecna dawka podtrzymująca lamotryginy (przed dołączeniem)

Tydzień 1. (początek dołączania) Tydzień 2. Tydzień 3. i następne

Dodanie walproinianu (inhibitor glukuronizacji lamotryginy – patrz punkt 4.5) w zależności od stosowanej początkowo dawki lamotryginy Ten schemat dawkowania należy zastosować w przypadku dodania walproinianu, niezależnie od innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych

200 mg/dobę 100 mg/dobę Należy pozostać przy dawce 100 mg/dobę

300 mg/dobę 150 mg/dobę Należy pozostać przy dawce 150 mg/dobę

400 mg/dobę 200 mg/dobę Należy pozostać przy dawce 200 mg/dobę Dodanie induktorów glukuronidacji lamotryginy u pacjentów, którzy NIE stosują walproinianu (patrz punkt 4.5) w zależności od stosowanej początkowo dawki lamotryginy Ten schemat dawkowania należy zastosować

200 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę

w przypadku dodania następujących substancji bez walproinianu:

fenytoiny karbamazepiny fenobarbitalu prymidony ryfampicyny lopinawiru/rytonawiru

150 mg/dobę 150 mg/dobę 225 mg/dobę 300 mg/dobę

100 mg/dobę 100 mg/dobę 150 mg/dobę 200 mg/dobę

Dodanie produktów leczniczych, które NIE wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5) Ten schemat dawkowania należy zastosować kiedy dodawane są inne produkty lecznicze, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

Należy pozostać przy dawce docelowej uzyskanej przez zwiększenie dawki (200 mg/dobę; dawka w zakresie 100 – 400 mg/dobę)

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jak zalecany w przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

Odstawienie produktu leczniczego Epitrigine w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych Badania kliniczne nie wykazały zwiększenia częstości, stopnia nasilenia wrażliwości lub działań niepożądanych po nagłym odstawieniu lamotryginy w porównaniu z grupą placebo. Dlatego u tych pacjentów można odstawić lamotryginę bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Produkt leczniczy Epitrigine nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 roku życia, ponieważ w przeprowadzonym randomizowanym badaniu z odstawieniem leku wykazano brak zmiennej skuteczności oraz zgłoszono zwiększoną liczbę zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ogólne zalecenia dotyczące dawki produktu leczniczego Epitrigine w szczególnych grupach pacjentów

Pacjentki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne Stosowanie jednocześnie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) powodowało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co skutkuje zmniejszeniem stężenia lamotryginy. Po dostosowaniu dawki, większe podtrzymujące dawki lamotryginy (nawet podwojone) mogą być konieczne do uzyskania maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. W tygodniu przerwy w przyjmowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, obserwowane jest dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie można wykluczyć działań niepożądanych związanych z dawką. Dlatego należy rozważyć stosowanie antykoncepcji nie wymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu tabletek, jako leczenia pierwszego rzutu (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub inne metody antykoncepcyjne niehormonalne; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Rozpoczynanie podawania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już stosujących podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE stosujących induktorów glukuronidacji lamotryginy Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków może wymagać nawet dwukrotnego zwiększenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zalecane jest, aby od czasu rozpoczęcia przyjmowania hormonalnej antykoncepcji dawka lamotryginy była zwiększana o 50 do 100 mg na dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej klinicznej odpowiedzi na leczenie. Zwiększenia dawki nie powinny przekraczać tego zakresu, chyba że odpowiedź kliniczna sugeruje zastosowanie większych dawek. Należy rozważyć pomiar stężenia lamotryginy przed i po rozpoczęciu hormonalnej antykoncepcji w celu potwierdzenia utrzymania początkowego stężenia lamotryginy. Jeśli to konieczne dawka powinna być dostosowana. U pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniem nieaktywnej terapii (tydzień bez stosowania tabletek antykoncepcyjnych), monitorowanie stężenia lamotryginy należy przeprowadzić podczas 3 tygodnia aktywnej terapii, tj. od 15 do 21 dnia przyjmowania tabletek. Dlatego należy rozważyć stosowanie antykoncepcji bez tygodniowej przerwy w zażywaniu tabletek, jako leczenia pierwszego rzutu (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub niehormonalne metody antykoncepcyjne; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przerwanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE stosujących induktorów glukuronidacji lamotryginy Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków może wymagać zmniejszenia o 50 % (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryginy o 50 do 100 mg co tydzień (wielkość nie może przekroczyć 25% całkowitej dawki dobowej na tydzień) przez okres 3 tygodni, chyba że odpowiedź kliniczna wskazuje na inne wielkości. Jako potwierdzenie uzyskania wymaganego stężenia lamotryginy należy rozważyć pomiar stężenia lamotryginy przed i po przerwaniu stosowania hormonalnej antykoncepcji. U pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniem nieaktywnej terapii (tydzień bez stosowania tabletek antykoncepcyjnych), monitorowanie stężenia lamotryginy należy przeprowadzić podczas 3 tygodnia aktywnej terapii, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Próbki do oznaczania stężeń lamotryginy po całkowitym odstawieniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie powinny być pobierane w ciągu pierwszego tygodnia po zaprzestaniu stosowania tabletek antykoncepcyjnych.

Rozpoczynanie stosowania lamotryginy u pacjentek już przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne Zwiększenia dawki powinno przebiegać zgodnie z zaleconym schematem opisanym w tabelach.

Rozpoczynanie i przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i PRZYJMUJĄCYCH induktory glukuronidacji lamotryginy Dostosowanie do zalecanej podtrzymującej dawki lamotryginy może nie być wymagane.

Stosowanie z atazanawirem/rytonawirem Włączenie lamotryginy do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie powinno wymagać modyfikacji zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy. U pacjentów stosujących dawki podtrzymujące lamotryginy, którzy nie otrzymują induktorów glukuronidacji, konieczne może być zwiększenie dawki lamotryginy w przypadku dodania atazanawiru/rytonawiru lub zmniejszenie dawki w przypadku odstawienia atazanawiru/rytonawiru. Należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i w okresie 2 tygodni po dodaniu lub odstawieniu atazanawiru/rytonawiru, w celu ustalenia potrzeby zmiany dawki lamotryginy (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z lopinawirem/rytonawirem Włączenie lamotryginy do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie powinno wymagać modyfikacji zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy. U pacjentów stosujących dawki podtrzymujące lamotryginy, którzy nie otrzymują induktorów glukuronidacji, konieczne może być zwiększenie dawki lamotryginy w przypadku dodania lopinawiru/rytonawiru lub zmniejszenie dawki w przypadku odstawienia lopinawiru/rytonawiru.

Należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i w okresie 2 tygodni po dodaniu lub odstawieniu lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby zmiany dawki lamotryginy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się znacząco w porównaniu z młodszą grupą wiekową (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania lamotryginy u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkowym stadium niewydolności nerek początkowe dawki lamotryginy należy dostosować na podstawie dawkowania u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu; zmniejszenie dawek podtrzymujących może być skuteczne u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dawka początkowa, dawka na etapie zwiększania i dawka podtrzymująca powinny być zmniejszone o 50% u pacjentów z umiarkowanym (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i o 75% u pacjentów z ciężkim (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. Zwiększanie dawek i dawki podtrzymujące powinny być dostosowywane zgodnie do reakcji klinicznej na leczenie.

Sposób podawania Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wysypka skórna Istnieją doniesienia o możliwości wystąpienia niepożądanych reakcji skórnych w czasie pierwszych ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotryginą. Większość wysypek skórnych jest łagodna i ograniczona, jednakże donoszono również o przypadkach ciężkich wysypek skórnych wymagających hospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy.

Do reakcji potencjalnie zagrażających życiu należą: zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens – Johnson syndrome), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) znana również jako zespół nadwrażliwości (HSS, ang. hypersensitivity syndrome) (patrz punkt 4.8).

W badaniach nad padaczką u dorosłych stosujących zalecane dawkowanie odnotowano ciężkie reakcje skórne u około 1 na 500 pacjentów chorych na padaczkę. Około połowa tych przypadków została odnotowana jako zespół Stevens-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, poważne wysypki skórne występują u około 1 na 1000 pacjentów.

Ryzyko poważnych wysypek skórnych u dzieci jest wyższe niż u pacjentów dorosłych. Dostępne dane z badań sugerują, iż ilość przypadków wysypek wymagających hospitalizacji u dzieci wynosi od 1 na 300 do 1 na 100.

U dzieci, początkowe wystąpienie wysypki skórnej może być mylone z infekcją, lekarze powinni rozważyć możliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, która może objawiać się w postaci wysypki i gorączki podczas pierwszych 8 tygodni leczenia.

Ponadto ryzyko wystąpienia wysypki jest ściśle związane: − ze stosowaniem dużych dawek lamotryginy na początku leczenia i przekraczaniem zalecanego schematu zwiększania dawek lamotryginy (patrz punkt 4.2) − z jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2)

Ostrożność jest wymagana podczas leczenia pacjentów, u których wystąpiła alergia lub wysypka skórna w wywiadzie podczas stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość wystąpienia niezbyt ciężkiej wysypki skórnej podczas leczenia lamotryginą była trzykrotnie większa wśród tych pacjentów w porównaniu z pacjentami bez takiego wywiadu.

Wykazano, że występowanie allelu HLA-B1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) jest powiązane z ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS)/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) podczas terapii lamotryginą. Jeśli u tych pacjentów występuje allel HLA-B1502, należy szczególnie dokładnie rozważyć zastosowanie lamotryginy.

Stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka, powinien być natychmiast oceniony, a lamotrygina powinna być odstawiona i nie podawana ponownie, dopóki nie zostanie ustalona przyczyna wystąpienia wysypki. Zaleca się także, aby lamotrygina nie była ponownie wprowadzona do leczenia u pacjentów, u których przerwano jej stosowanie z powodu wystąpienia wysypki skórnej, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. W razie wystąpienia u pacjenta zespołu Stevens-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) związanych ze stosowaniem lamotryginy, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia lamotryginą już nigdy.

Opisywano również wysypkę stanowiącą element zespołu DRESS, również znanego jako zespół nadwrażliwości. Ten stan jest związany z różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy, nieprawidłowości w wynikach badań krwi obwodowej i czynności wątroby, nerek oraz jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.8). Zespół charakteryzuje się różnym stopniem zmian klinicznych i rzadko może prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego i niewydolności wielonarządowej. Należy podkreślić, że wczesne objawy zespołu nadwrażliwości (np. gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą występować bez wyraźnej wysypki skórnej. Pacjenci powinni być uprzedzeni, aby w przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów, natychmiast poddali się badaniu lekarskiemu i przerwali leczenie lamotryginą, jeżeli nie można było ustalić innej przyczyny.

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było odwracalne po odstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów nawracało po ponownym podaniu lamotryginy. Ponowne podanie lamotryginy powodowało szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy.

W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano też reakcje fotowrażliwości (patrz punkt 4.8). W kilku przypadkach reakcje te występowały po podaniu dużej dawki (400 mg lub większej), podczas zwiększania dawki albo po szybkim jej zwiększeniu. Jeśli podejrzewa się, że występujące u pacjenta objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) są związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli kontynuowanie leczenia lamotryginą uznane jest za zasadne ze względów klinicznych, pacjentowi należy doradzić, aby uniknął narażenia na działanie światła słonecznego i sztucznego promieniowania ultrafioletowego (UV) oraz stosował środki ochronne (np. noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów z filtrem).

Limfohistiocytoza hemofagocytarna Limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis) notowano u pacjentów przyjmujących lamotryginę (patrz punkt 4.8). Charakterystycznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi są: gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenie, duże stężenie ferrytyny w osoczu, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi. Objawy na ogół występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna może stanowić zagrożenie życia.

Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli w trakcie leczenia lamotryginą wystąpią u niego takie objawy.

Jeśli u pacjenta wystąpiły takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy niezwłocznie go zbadać oraz wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, chyba że ustalona zostanie inna przyczyna choroby.

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa Myśli i zachowania samobójcze odnotowano u pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w poszczególnych wskazaniach. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania lamotryginy. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, nasilenie objawów depresji i (lub) zdarzeń związanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni leki stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym produkt leczniczy Epitrigine. Dlatego pacjenci przyjmujący Epitrigine w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz zdarzeń związanych z samobójstwem, w szczególności na początku leczenia lub w trakcie zmian dawkowania. Niektórzy pacjenci, na przykład ci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie, młodzi dorośli, lub ci pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze, mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.

U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym wystąpienie nowych objawów) i (lub) pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te będą znacznie nasilone, pojawią się nagle lub nie będą częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjenta objawów, należy rozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, w tym możliwość przerwania leczenia.

Hormonalne środki antykoncepcyjne Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) powodowało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, skutkując zmniejszeniem stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie stężenia lamotryginy było związane z utratą kontroli nad napadami padaczkowymi. W większości przypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie będą konieczne większe (nawet podwojone) dawki podtrzymujące

lamotryginy. W przypadku zaprzestania stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może być zmniejszony o połowę. Zwiększone stężenie lamotryginy może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należy poddać obserwacji.

U kobiet nie stosujących obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, w przypadku których przez jeden tydzień jest prowadzona terapia nieaktywna (na przykład tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych), w tygodniu terapii nieaktywnej występuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.2). Tego rodzaju zmiany stężeń lamotryginy mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Dlatego należy rozważyć stosowanie antykoncepcji bez tygodniowej przerwy w zażywaniu tabletek (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub niehormonalne metody antykoncepcyjne).

Interakcje pomiędzy innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą nie były badane, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne lamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że w przypadku jednoczesnego podawania lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (połączenie etynyloestradiolu /lewonorgestrelu) następuje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH oraz LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Nie jest znany wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników. Nie można jednak wykluczyć możliwości wpływu tych zmian na zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących preparaty hormonalne jednocześnie z lamotryginą. Dlatego tez pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.

Reduktaza dihydrofolianowa Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.6). Jednak w przypadku długotrwałego stosowania u ludzi, lamotrygina nie powodowała znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy albo erytrocytach przez okres do 1 roku, a podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych.

Niewydolność nerek W badaniach z pojedynczą dawką u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. Jednakże u pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego; dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci stosujący inne preparaty zawierające lamotryginę Pacjentom stosującym obecnie inne preparaty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu leczniczego Epitrigine bez konsultacji z lekarzem.

EKG o typie zespołu Brugadów oraz inne zaburzenia rytmu serca i przewodzenia U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały możliwość spowalniania przez lamotryginę przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) i wywołania proarytmii w stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca. Lamotrygina posiada słabe właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB i związane z tym ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Równoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych może zwiększyć to ryzyko (patrz punkt 5.3). W dawkach terapeutycznych do 400 mg na dobę

lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) lub nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zdrowych ochotników w szczegółowym badaniu odstępu QT. Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, taką jak: zespół Brugadów lub innymi kanałopatiami sercowymi, niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, blokiem serca lub arytmią komorową. Jeśli stosowanie lamotryginy jest klinicznie uzasadnione u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia lamotryginą należy najpierw rozważyć konsultację z kardiologiem.

Rozwój dziecka Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.

Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu leczniczego Epitrigine może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt leczniczy Epitrigine nie musi być nagle odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. wysypka), jego dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.

W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym, mogą prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.

Może być zaobserwowane znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast jego zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyści dotyczące kontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawów innego typu napadów.

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.

Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów. Przyczyna nie jest jasna.

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie być uzyskana u wszystkich pacjentów.

Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.

Produkt leczniczy Epitrigine zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji prowadzono tylko u osób dorosłych.

Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są urydyno-5’–difosforo (UDP)-glukuronylotransferazy (UGT). Produkty lecznicze, które indukują lub hamują glukuronidację,

mogą więc wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), o których wiadomo, że indukują też UGT, mogą również przyspieszać metabolizm lamotriginy. Nie ma dowodów na to, że lamotrygina powoduje klinicznie istotną indukcję lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, ale efekt jest niewielki i jest mało prawdopodobne, aby miał istotne konsekwencje kliniczne.

Produkty lecznicze, dla których wykazano klinicznie istotny wpływ na stężenie lamotryginy, zostały przedstawione w Tabeli 6. Dokładne wskazówki odnośnie dawkowania tych produktów leczniczych przedstawiono w punkcie 4.2. Ponadto, w tabeli wymieniono te leki, które wykazują niewielki wpływ lub nie wykazują żadnego wpływu na stężenie lamotryginy. Na ogół nie oczekuje się, że jednoczesne podawanie takich leków będzie miało jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak zwrócić uwagę na pacjentów, u których padaczka jest szczególnie wrażliwa na wahania stężenia lamotryginy.

Tabela 6 Wpływ innych produktów leczniczych na stężenie lamotryginy Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie lamotryginy

Produkty lecznicze, które zmniejszają stężenie lamotryginy Produkty lecznicze, które mają niewielki wpływ lub nie wywierają wpływu na stężenie lamotryginy walproinian atazanawir/rytonawir arypiprazol karbamazepina bupropion połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu* felbamat

lopinawir/rytonawir gabapentyna fenobarbital lakozamid fenytoina lewetyracetam prymidon lit ryfampicyna olanzapina oksykarbazepina paracetamol perampanel pregabalina topiramat zonisamid

• w celu uzyskania informacji dotyczących schematu dawkowania patrz punkt 4.2; dodatkowo dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne patrz również Hormonalne środki antykoncepcyjne w punkcie 4.4

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi Walproinian, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża prawie dwukrotnie średni okres półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), które uaktywniają enzymy cytochromu P450, powodują również indukcję UGT i dlatego przyspieszają metabolizm lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital lub prymidon należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym zawroty głowy, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujące u pacjentów przyjmujących karbamazepinę po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania, w którym

dorosłym zdrowym ochotnikom podawano lamotryginę i oksykarbazepinę, nie badano jednak wpływu zmniejszenia dawki.

Istnieją doniesienia w literaturze o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania lamotryginy w połączeniu z oksykarbazepiną. Jednakże w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym dorosłym ochotnikom podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg oksykarbazepiny, oksykarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu oksykarbazepiny. Dlatego też u pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie z oksykarbazepiną, należy zastosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razy na dobę) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Opierając się na analizie retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę, zarówno z gabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmieniała klirensu lamotryginy.

Potencjalne interakcje między lewetyracetamem i lamotryginą oceniano na podstawie analiz stężeń obydwu substancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Dane te wskazują, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i że lewetyracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy.

Na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny (200 mg 3 razy dziennie). Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną.

Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Podawanie lamotryginy powodowało zwiększenie stężeń topiramatu o 15%.

W badaniu z udziałem pacjentów chorych na padaczkę, jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do 400 mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierało znaczącego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z napadami częściowymi nie stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania lakozamidu (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) na stężenia lamotryginy w osoczu.

W zbiorczej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących terapii skojarzonej z perampanelem u pacjentów, u których występują napady częściowe i pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększała klirens lamotryginy o mniej niż 10%.

Chociaż donoszono o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, w kontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.

Interakcje z innymi lekami psychotropowymi Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę, przez sześć dni 20 zdrowym osobom nie uległa zmianie podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce 100 mg/dobę.

Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, olanzapina w dawce 15 mg spowodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 24% i 20%. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę, nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mg u 14 zdrowych dorosłych ochotników. Po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu łącznie z lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20, natomiast przy podawaniu samej lamotryginy nie było zgłoszeń.

W badaniu z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100-400 mg/dobę), dawki arypiprazolu zwiększano w ciągu 7 dni z 10 mg na dobę do docelowych 30 mg na dobę i kontynuowano podawanie raz na dobę przez kolejnych 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%.

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperidol lub lorazepam. Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. W dodatku, badanie metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugeruje, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy W badaniu z udziałem 16 ochotniczek podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających połączenie 30 μg etynyloestradiolu/150 μg lewonorgestrelu wywoływało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrastało podczas tygodnia, w którym prowadzona była terapia nieaktywna (tydzień bez tabletki antykoncepcyjnej), ze stężeniem lamotryginy przed podaniem kolejnej dawki pod koniec tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, które było średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania preparatu (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy (patrz punkt 4.2).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%. Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywał na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną

jajników (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu dawek lamotryginy innej niż 300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi preparatami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi W badaniu z udziałem 10 ochotników płci męskiej, ryfampicyna powodowała zwiększenie klirensu lamotryginy i skracała okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie rifampicynę należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie lopinawiru/rytonawiru powodowało zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę prawdopodobnie z powodu indukcji glukuronidacji. U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników połączenie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) podawane przez 9 dni powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy w surowicy (pojedyncza dawka 100 mg), średnio o odpowiednio 32% i 6%. U pacjentów przyjmujących równocześnie atazanawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, paracetamol w dawce 1 g (4 razy na dobę) zmniejszał AUC i Cmin lamotryginy w osoczu średnio o odpowiednio 20% i 25%.

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2, ang. organic cation transporter 2) w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 53,8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu.

Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ogólne zagrożenia związane z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych Kobiety potencjalnie mogące zajść w ciąże, powinny zasięgnąć porady specjalisty. Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę, należy przeanalizować leczenie przeciwpadaczkowe. U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do napadów padaczkowych z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeżeli jest to tylko możliwe należy wybierać monoterapię, ponieważ w porównaniu z monoterapią skojarzona terapia przeciwpadaczkowa w zależności od stosowanych leków, może zwiększać ryzyko rozwoju wad wrodzonych.

Zagrożenie związane z zastosowaniem lamotryginy

Ciąża Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży stosujących lamotryginę w monoterapii w pierwszym trymestrze ciąży (ponad 8700) nie wskazuje na znaczące zwiększenie ryzyka poważnych wad wrodzonych, w tym rozszczepu warg lub podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (patrz punkt 5.3).

Jeżeli konieczne jest leczenie lamotryginą podczas ciąży, zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki terapeutycznej.

Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego i teoretycznie może powodować zwiększenie ryzyka uszkodzenia zarodka lub płodu poprzez zmniejszenie stężenia kwasu foliowego. Można rozważyć stosowanie kwasu foliowego w przypadku planowania ciąży i we wczesnym okresie ciąży.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie i (lub) skuteczność terapeutyczną lamotryginy. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży, z potencjalnym zagrożeniem utraty kontroli nad napadami padaczkowymi. Stężenie lamotryginy po urodzeniu może gwałtownie wzrastać, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Z tego względu należy monitorować stężenie lamotryginy w surowicy przed ciążą, podczas ciąży i po ciąży, jak również zaraz po urodzeniu. W razie potrzeby dawka powinna być dostosowana w celu utrzymania stężenia lamotryginy w surowicy na tym samym poziomie co przed ciążą lub dostosowana zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Oprócz tego, po urodzeniu należy monitorować działania niepożądane zależne od dawki.

Karmienie piersią Dane wskazują, że lamotrygina przenika do mleka kobiecego w wysoce zróżnicowanych stężeniach. Całkowite stężenie lamotryginy u niemowląt może osiągnąć około 50% wartości stężenia obserwowanego u matki. W związku z tym, u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia lamotryginy w surowicy osiągały wartości, które powodują wystąpienie działania farmakologicznego.

Należy ocenić, czy potencjalne korzyści z karmienia piersią przewyższają potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowlęcia. Jeżeli kobieta leczona lamotryginą zdecyduje się karmić piersią, należy obserwować, czy u niemowlęcia nie występują takie działania niepożądane, jak nadmierne uspokojenie, wysypka i za mały przyrost masy ciała.

Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności przez lamotryginę (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z uwagi na różnice osobnicze w reakcji na leki przeciwpadaczkowe, pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Epitrigine w leczeniu padaczki powinni skonsultować się z lekarzem w kwestiach dotyczących specyficznych problemów związanych z prowadzeniem pojazdów mechanicznych i padaczką.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W dwóch badaniach z udziałem ochotników udowodniono, że wpływ lamotryginy na precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność zachowania równowagi ciała i subiektywne działanie sedatywne, nie różnił się od placebo. W badaniach klinicznych lamotryginy zgłaszano działania niepożądane o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy czy podwójne widzenie. Z tego względu przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn pacjenci powinni ocenić, jak wpływa na nich leczenie produktem leczniczym Epitrigine.

4.8 Działania niepożądane

Zamieszczone w poniższej tabeli działania niepożądane obserwowane w leczeniu padaczki i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych ustalono na podstawie dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz z innych zastosowań klinicznych. Kategorie częstości ustalono na podstawie danych z kontrolowanych badań klinicznych [monoterapia w padaczce (oznaczone jako †) i w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych (oznaczone jako §)]. W sytuacji wystąpienia różnic w kategoriach częstości między danymi z badań klinicznych w padaczce i w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, przyjęto najostrożniejszą częstość występowania. Jeśli jednak dane

z kontrolowanych badań klinicznych nie były dostępne, kategorię częstości przyznano na podstawie doświadczenia z zastosowania klinicznego.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane Częstość

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmiany hematologiczne1, w tym neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) (patrz punkt 4.4)

Limfadenopatia1, chłoniak rzekomy

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Zespół nadwrażliwości2

Hipogammaglobulinemia

Bardzo rzadko

Nieznana Zaburzenia psychiczne Agresja, drażliwość

Splątanie, omamy, tiki (ruchowe i/lub głosowe tiki)

Koszmary senne

Często

Bardzo rzadko

Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy†§

Senność†§, zawroty głowy†§, drżenie†, bezsenność†, pobudzenie§

Ataksja†

Oczopląs†, jałowe zapalenie opon mózgowordzeniowych (patrz punkt 4.4)

Chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie objawów choroby Parkinsona3, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza†, zwiększenie częstości napadów padaczkowych

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Zaburzenia oka Podwójne widzenie†, niewyraźne widzenie†

Zapalenie spojówek

Niezbyt często

Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności†, wymioty†, biegunka†, suchość w jamie ustnej§ Często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niewydolność wątroby, zaburzenie czynności wątroby4, zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby

Bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna5†§ Bardzo często

Łysienie, reakcja fotowrażliwości

Zespół Stevensa-Johnsona§

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawów§

Zespół rzekomotoczniowy

Często

Bardzo rzadko

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i zapalenie błony naczyniowej oka

Nieznana

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie†, ból§, ból pleców§ Często

Opis wybranych działań niepożądanych 1 Zaburzenia hematologiczne oraz limfadenopatia mogą, ale nie muszą być związane z zespołem nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)/zespołem nadwrażliwości (patrz Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oraz Zaburzenia układu immunologicznego).

2 Istnieją doniesienia również o wysypce stanowiącej jeden z elementów tego zespołu, znanego również jako zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), który obejmuje szereg różnorodnych objawów układowych takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowości w wynikach badań krwi i badań czynnościowych wątroby i nerek. Zespół wykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy wspomnieć, że wczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W przypadku pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem leczniczym Epitrigine, jeżeli nie można ustalić innej etiologii (patrz punkt 4.4).

3 Działania niepożądane obserwowane podczas innych doświadczeń klinicznych. Istnieją doniesienia, że lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą Parkinsona, a w pojedynczych przypadkach może wywoływać objawy pozapiramidowe i choreoatetozę u pacjentów bez pierwotnego schorzenia.

4 Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano także pojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych przeprowadzonych u osób dorosłych, wysypka skórna wystąpiła u maksymalnie 8 - 12% pacjentów przyjmujących lamotryginę i u 5 - 6% pacjentów przyjmujących placebo. U 2% pacjentów wysypka skórna spowodowała konieczność odstawienia leczenia lamotryginą. Wysypka, zwykle grudkowo-plamista, występowała zwykle w ciągu pierwszych ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu lamotryginy (patrz punkt 4.4).

Informowano o przypadkach wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dla życia, w tym zespołu Stevens-Johnsona czy martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella) czy zespołu nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) . Pomimo tego, że u większości pacjentów objawy ustępowały po odstawieniu leczenia lamotryginą, u niektórych następowało nieodwracalne bliznowacenie i, w rzadkich przypadkach, zgon (patrz punkt 4.4).

Ogólne ryzyko wysypki ma ścisły związek z: − dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym z zaleceniami (patrz punkt 4.2) − jednoczesnym podawaniem walproinianu (patrz punkt 4.2)

Informowano o przypadkach zmniejszenia gęstości mineralnej kości, wystąpieniu osteopenii, osteoporozy oraz złamań kości przy długotrwałym leczeniu lamotryginą. Mechanizm działania lamotryginy na metabolizm kostny nie został poznany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy i oznaki Donoszono o przyjęciu dawki 10 do 20 razy większej od maksymalnej dawki terapeutycznej, w tym o przypadkach zgonów. Przedawkowanie powodowało objawy takie jak oczopląs, ataksja, zaburzenia świadomości, uogólnione kloniczno-toniczne napady padaczkowe (tzw. grand mal) i śpiączka. U pacjentów, którzy przedawkowali lek obserwowano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomórkowego). Poszerzenie QRS powyżej 100 milisekund może wiązać się z cięższą toksycznością.

Postępowanie W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować i stosować odpowiednie leczenie objawowe. Jeżeli to wskazane, należy prowadzić leczenie mające na celu zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywny). Dalsze leczenie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej, mając na uwadze potencjalny wpływ na przewodzenie w sercu (patrz punkt 4.4). Zastosowanie dożylnej terapii lipidowej może być rozważone w przypadku leczenia kardiotoksyczności u pacjentów z niedostateczną reakcją na zastosowanie wodorowęglanu sodu. Nie ma doświadczeń dotyczących hemodializy jako sposobu leczenia przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek podczas 4-godzinnej hemodializy z organizmu usunięto 20% lamotryginy (patrz punkt 5.2).

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX09

Mechanizm działania Wyniki badań farmakologicznych sugerują, że lamotrygina jest zależnym od stosowania i napięcia blokerem kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Hamuje powtarzające się z dużą częstością wyładowania neuronów i hamuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika, który odgrywa

kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Działania te mają prawdopodobnie wpływ na właściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy.

Z kolei mechanizm działania leczniczego lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych nie został ustalony, chociaż prawdopodobnie istotne znaczenie ma tu interakcja z kanałami sodowymi bramkowanymi napięciem.

Działanie farmakodynamiczne W badaniach określających wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazano, że wyniki uzyskane dla dawki lamotryginy wynoszącej 240 mg, podawanej zdrowym ochotnikom, nie różniły się od wyników dla placebo, podczas gdy podanie zarówno 1000 mg fenytoiny jak i 10 mg diazepamu znacznie zaburzało precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilało zaburzenia równowagi ciała oraz wywierało subiektywne działanie uspokajające.

W innym badaniu pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacznie zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, jednocześnie nasilając zaburzenia równowagi i częstość akcji serca, podczas gdy wyniki dla dawek lamotryginy wynoszących 150 mg i 300 mg nie różniły się od placebo.

Badanie wpływu lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oceniano wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu, stosując 12-odprowadzeniowy EKG. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zapobieganie epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu występowaniu epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i litem badaniem mającym na celu ocenę skuteczności stałej dawki w długoterminowym zapobieganiu nawrotów objawów tego samego epizodu depresji i (lub) manii i zapobieganiu występowania kolejnych epizodów depresji i (lub) manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występuje ciężki epizod depresyjny. Po ustabilizowaniu nastroju przez zastosowanie lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, pacjentów losowo przydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub leczonej placebo, przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy). Głównym punktem końcowym był czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TIME), gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami. Badanie SCAB2006 miało podobny projekt do badania SCAB2003, jednakże różniło się tym od badania SCAB2003, że uwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy (100 do 400 mg/dobę) oraz pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występuje epizod manii. Wyniki zostały przedstawione w Tabeli 7.

Tabela 7 Podsumowanie wyników badań skuteczności lamotryginy w zapobieganiu występowania epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu 1.

Odsetek pacjentów, u których do 76 tygodnia nie wystąpiły zaburzenia Badanie SCAB2003 Badanie SCAB2006

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I Kryterium włączenia Ciężki epizod depresyjny Ciężki epizod maniakalny Lamotrygina Lit Placebo Lamotrygina Lit Placebo Bez interwencji 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 Wartości p Test log rank 0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

Bez depresji 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 Wartości p Test log rank 0,047 0,209 - 0,015 0,167 - Bez manii 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 Wartości p Test log rank 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Analizy pomocnicze czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego, czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanego wykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo, a różnica długości czasu do momentu wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych pomiędzy poszczególnymi rodzajami leczenia nie była istotna statystycznie.

Skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie była dotychczas badana.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 1. do 24. miesiąca Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy została oceniona w niewielkim podwójnie ślepym kontrolowanym placebo badaniu nawrotów. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z zastosowaniem schematu zwiększania dawki podobnego do tego u dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Tabletki zawierające 2 mg lamotryginy są najmniejszą dostępną mocą i z tego względu, w niektórych przypadkach w fazie zwiększania dawki, dostosowano standardowy schemat dawkowania (na przykład poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień, jeżeli obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg). Stężenie w surowicy badano pod koniec drugiego tygodnia zwiększania dawki i kolejne dawki zmniejszano lub ich nie zwiększano, jeżeli stężenie było większe niż 0,41 μg/ml, czyli oczekiwane stężenie u dorosłych w tym czasie. Pod koniec drugiego tygodnia u niektórych pacjentów wymagane było zmniejszenie dawki maksymalnie o 90%. Trzydziestu ośmiu badanych, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie (> 40% zmniejszenie częstości napadów), było randomizowanych do placebo lub kontynuacji leczenia lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w ramieniu z placebo i 58% (11/19 badanych) w ramieniu z lamotryginą. Różnica nie była statystycznie istotna: 26,3% CI95% - 2,6% <> 50.2%, p=0,07.

W sumie 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesiąca życia poddano ekspozycji na lamotryginę w zakresie dawek od 1 do 15 mg/kg/dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa stosowania lamotryginy u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat był podobny do tego u dzieci starszych, z wyjątkiem tego, że częściej obserwowano klinicznie istotne nasilenie objawów napadów padaczkowych (>=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).

Zespół Lennox-Gastaut Brak danych dotyczących stosowania w monoterapii w napadach związanych z zespołem LennoxGastaut.

Zapobieganie epizodom zaburzeń nastroju u dzieci (w wieku 10–12 lat) i młodzież (w wieku 13-17 lat) W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metoda podwójnej ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu), jako dodatkowego leczenia podtrzymującego w celu opóźnienia występowania epizodów zaburzeń nastroju. Do badań włączono dzieci i młodzież płci żeńskiej i męskiej (w wieku 10-17 lat), u których rozpoznano zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I i u których doszło do ustąpienia lub poprawy w zakresie zaburzeń afektywnych dwubiegunowych w trakcie leczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój. Wyniki podstawowej analizy skuteczności (czas od momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju – TOBE) nie osiągnęły znamiennej statystycznej (p=0,0717), czyli skuteczność nie została wykazana. Ponadto, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeń zachowań samobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę: 5% (4 pacjentów) w grupie pacjentów przyjmujących lamotryginę w porównaniu do 0 w grupie pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Lamotrygina ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z jelit, bez znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około 2,5 godziny po doustnym podaniu lamotryginy. Posiłek powoduje nieznaczne wydłużenie czasu wystąpienia maksymalnego stężenia, ale nie ma wpływu na stopień wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym, natomiast u jednej osoby stężenia te rzadko się różnią.

Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%; wystąpienie działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest bardzo mało prawdopodobne.

Objętość dystrybucji wynosi 0,92 do 1,22 l/kg.

Metabolizm Stwierdzono, że enzymy odpowiedzialne za metabolizm lamotryginy to UDP-glukuronylotransferazy.

Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, w zależności od dawki. Brak jednak dowodów na to, ze lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, a dane wskazują, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Eliminacja Średni klirens w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa się głównie na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które są następnie eliminowane z moczem. Mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Tylko około 2% pochodnych lamotryginy jest wydalane z kałem. Klirens i okres półtrwania nie są zależne od dawki. Średni okres półtrwania w osoczu u zdrowych osób jest szacowany na około 33 godziny (w zakresie od 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens był zmniejszony o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, ale jego wartości mieściły się w zakresie stwierdzanym dla ogólnej populacji.

Na okres półtrwania lamotryginy duży wpływ mają podawane jednocześnie produkty lecznicze. Średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin podczas podawania z produktami leczniczymi indukującymi glukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina, natomiast wydłużeniu do około 70 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Liniowość W badaniu najwyższej pojedynczej dawki stwierdzono, że farmakokinetyka lamotryginy jest liniowa w zakresie do 450 mg.

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości występują u dzieci w wieku poniżej pięciu lat. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieci niż u dorosłych, przy średniej wartości wynoszącej około 7 godzin, w przypadku podawania z produktami leczniczymi indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina czy fenytoina, i ulega podwyższeniu do średnio 45 do 50 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy W grupie 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, klirens uległ zmniejszeniu w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała do tych stosowanych u dzieci w wieku powyżej 2 lat. Średni okres półtrwania u niemowląt w wieku poniżej 26 miesięcy jest szacowany na 23 godziny w przypadku przyjmowania leków indukujących enzymy, 136 godzin w przypadku skojarzonego leczenia walproinianem i 38 godzin u pacjentów, których leczono nie podając leków indukujących lub hamujących enzymy. Zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża w grupie pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy (47%). Przewidywane wartości stężeń w osoczu u dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do dzieci starszych, chociaż zanotowanie większych wartości Cmax jest prawdopodobne u niektórych dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg.

Osoby w podeszłym wieku Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uwzględniających pacjentów z padaczką, zarówno młodych, jak i w podeszłym wieku, biorących udział w tych samych badaniach wskazują, że klirens lamotryginy nie zmieniał się w klinicznie istotnym zakresie. Po podaniu pojedynczej dawki klirens zmniejszał się o 12% z 35 ml/min. w wieku 20 lat do 31 ml/min. w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia zmniejszenie wyniosło 10%, odpowiednio 41 i 37 ml/min. dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku. Oprócz tego badano farmakokinetykę lamotryginy u 12 zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 150 mg. Średni klirens u osób w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach z udziałem osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę wynoszącą od 30 do 450 mg lamotryginy.

Niewydolność nerek Dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek i kolejnym sześciu osobom poddawanym hemodializie podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg. Średni klirens wynosił 0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (między hemodializami) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średnie okresy półtrwania w osoczu wynosiły 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek), 57,4 godziny (między hemodializami) i 13,0 godzin (podczas hemodializy), w porównaniu z 26,2 godziny u zdrowych ochotników. Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około 20% (przedział = 5,6 do 35,1) ilości lamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji. Dla tej populacji pacjentów początkowe dawki lamotryginy powinny być ustalone z uwzględnieniem innych jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych; u pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek mogą być skuteczne zmniejszone dawki podtrzymujące (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i u 12 zdrowych pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Mediana klirensu lamotryginy u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C (klasyfikacja Child-Pugh) wynosiła odpowiednio 0,31, 0,24 lub 0,10 ml/min/kg, w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u osób zdrowych. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczaj zmniejszyć dawki początkową, eskalacyjną i podtrzymującą (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wykazały brak specjalnych zagrożeń dla ludzi, opierając się na badaniach farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjału rakotwórczości.

W badaniach rozrodczości i toksyczności rozwojowej u gryzoni i królików nie obserwowano działania teratogennego, oprócz zmniejszonej masy ciała płodu i opóźnionego kostnienia szkieletu, przy ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. Ponieważ nie było możliwe przeprowadzenie badań na zwierzętach przy większej ekspozycji, z uwagi na toksyczność dla matki, działanie teratogenne lamotryginy przy ekspozycji większej niż w warunkach klinicznych nie zostało określone.

Podczas podawania lamotryginy szczurom w zaawansowanej ciąży i w początkowym okresie pourodzeniowym obserwowano zwiększoną śmiertelność płodu oraz pourodzeniową. Działania te obserwowano po ekspozycji poniżej przewidywanej w warunkach klinicznych.

U młodych szczurów przy stężeniach niższych od dawki terapeutycznej dla ludzi dorosłych w przeliczeniu na powierzchnie ciała, obserwowano wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu, niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi i udrożnieniu pochwy oraz zmniejszony pourodzeniowy przyrost wagi u zwierząt F1.

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę. Lamotrygina powodowała zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Uważa się, że niedobór kwasu foliowego ma związek ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych tak u zwierząt, jak i u ludzi.

Lamotrygina powodowała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG w komórkach nerkowych embrionów ludzkich. Wartość IC50 była około dziewięć razy większa od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku. Lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotnie większych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zwierząt. W badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT zdrowych dorosłych ochotników (patrz punkt 5.1).

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach istotnych terapeutycznie posiada właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB. U ludzi blokuje kanały sodowe w sercu, z kinetyką charakteryzującą się szybkim początkiem i końcem działania i dużą zależnością od napięcia, tak jak inne leki przeciwarytmiczne klasy IB. W dawkach terapeutycznych u zdrowych ochotników lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) w badaniu nad odstępem QT; jednak u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodzenie komorowe (poszerzenie zespołu QRS) i wywołać proarytmię (patrz punkt 4.4).

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Magnezu węglan ciężki Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Laktoza jednowodna Krospowidon Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (Aluminium/PVC): 7, 10, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 50, 50x1, 56, 60, 98, 98x1, 100 lub 100x1 tabletek Pojemnik na tabletki (HDPE z zamknięciem LDPE): 100 tabletek

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

+pharma arzneimittel gmbh Hafnerstraße 211 A-8054 Graz Austria

Epitrigine 50 mg tabletki Pozwolenie nr 11726 Epitrigine 100 mg tabletki Pozwolenie nr 11724

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydanie pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.07.2005 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29.10.2010

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03.11.2023