Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, 600 mg + 200 mg + 245 mg, Tabletki powlekane

Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum) (w postaci tenofowiru dizoproksylu fumaranu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznaczeniem „EET” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary tabletki: 20,1 mm x 10,5 mm.

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu leczniczego Efavirenz

• Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48. tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie.

Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas to jedna tabletka zażywana doustnie raz na dobę.

Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki.

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8).

Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsze po podaniu produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek. U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1).

Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

Jeśli przerywa się leczenie produktem zawierającym efawirenz,emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania.

Modyfikacja dawki produktu leczniczego: jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5).

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy uważnie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5).

Podawanie pacjentom z:

• stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.
• stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.
• ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia.

Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich leków należą:

• leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,
• leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne,
• niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,
• niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),
• cyzapryd,
• flekainid,
• niektóre leki przeciwmalaryczne,
• metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Produktu złożonego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru.

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane, ponieważ po jednoczesnym podawaniu z efawirenzem może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5).

Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5).

Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy Obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję, że u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt

5.1). U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem objawów niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy.

Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

Przenoszenie HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Wpływ pokarmu Podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas na czczo, najlepiej przed snem.

Choroby wątroby Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. Combination Antiretroviral Therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8).

U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

Zdarzenia czynności wątroby Po wprowadzeniu produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych

czynników ryzyka.

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu objawów niepożądanych ze strony wątroby.

W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.

Jeśli jednocześnie stosuje się leki przeciwwirusowe w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu, wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Zaprzestanie leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/ dizoproksylem tenofowirem u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Jeśli pacjent zakażony jednocześnie HIV i HBV zaprzestaje leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, należy ściśle kontrolować zarówno jego stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Wydłużenie QTc Obserwowano wydłużenie odstępu QTc podczas stosowania efawirenzu (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu torsade de pointes lub otrzymujących leki o znanym potencjale wywoływania torsade de pointes należy rozważyć zastosowanie produktów alternatywnych do produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.

Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano objawy niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne, są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy, zachowania przypominające psychozy oraz katatonię. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8).

Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem. Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po

pierwszych 2-4. tygodniach. Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych.

Drgawki U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których już wcześniej występowały napady drgawek. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu zmniejszało się stężenie karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki.

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).

U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek.

Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt

4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz +

Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy przerwać, jeśli u pacjenta potwierdzono, że klirens kreatyniny < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeżeli wskazane jest

przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.

Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. Bone Mineral Density, BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, biorąc pod uwagę nieprawidłowości kostne związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu i ograniczonych długoterminowych danych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie.

W przypadku podejrzewania lub wykrycia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Reakcje skórne Podczas stosowania produktów zawierających poszczególne składniki efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitasnależy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Produkt leczniczy Efavirenz

• Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1 Należy unikać podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1).

Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zawiera efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produktu złożonego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru.

W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4).

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała.

Interakcja z testem kanabinolowym Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie można stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3).

Elbaswir/grazoprewir Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Atripla z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ

może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1).

Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitasjest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1).

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas oraz ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca. Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2. tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3).

Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Atazanawir i rytonawir Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowirem. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem leczniczym Efavirenz

• Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz tabela 1).

Dydanozyna Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkt 4.4 i tabela 1).

Sofosbuwir i welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkt 4.4 i tabela 1).

Produkty lecznicze eliminowane przez nerki Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków.

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po

ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu.

Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje między produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 x d”, raz na dobę jako „1 x d” i co 8 godzin jako „co 8 godz.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności.

Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego

Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Efavirenz

• Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) LEKI PRZECIWZAKAŹNE

Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV Inhibitory proteazy

Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir (300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)

Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z tenofowirem powodowało zwiększenie narażenia na tenofowir. Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek.

Jednoczesne stosowanie atazanawiru i rytonawiru oraz produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecane.

Atazanawir, rytonawir, efawirenz (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d., 600 mg 1 x d., przyjmowane podczas posiłku)

Atazanawir, rytonawir, efawirenz (400 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 600 mg 1 x d., przyjmowane podczas posiłku)

Atazanawir (pm - po południu): AUC: ↔* (↓ 9% do ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51

Atazanawir (pm – po południu): AUC: ↔/** (↓ 10% do ↑ 26%) Cmax: ↔/** (↓ 5% do ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).

• W porównaniu z atazanawirem 300 mg podawanym z rytonawirem 100 mg 1 x d. wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin atazanawiru może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność atazanawiru. ** W oparciu o dotychczasowe dane porównawcze. Jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem i rytonawirem nie jest zalecane. Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Darunawir, rytonawir, efawirenz (300 mg 2 x d.*, 100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.)

*dawki mniejsze niż zalecane; podobnych obserwacji oczekuje się po podaniu z zalecanymi dawkami.

Darunawir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4)

Efawirenz: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (hamowanie CYP3A4)

Stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem 800 mg i 100 mg raz na dobę może prowadzić do mniejszego niż optymalne Cmin darunawiru. Jeśli stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem, należy stosować darunawir i rytonawir w schemacie leczenia 600 mg i 100 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru i rytonawiru w skojarzeniu z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Patrz poniżej

• rytonawir. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek, szczególnie u pacjentów z chorobami ogólnoustrojowymi, chorobami nerek lub przyjmujących środki toksyczne dla nerek.

Darunawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir (300 mg 2 x d.*, 100 mg 2 x d., 245 mg 1 x d.)

*dawki mniejsze niż zalecane

Darunawir: AUC: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Darunawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Z powodu różnic w szlakach wydalania, interakcje nie są przewidywane.

Fosamprenawir, rytonawir, efawirenz (700 mg 2 x d., 100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.)

Brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i fosamprenawir z rytonawirem można stosować w skojarzeniu bez modyfikacji dawek. Patrz rytonawir poniżej.

Fosamprenawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fosamprenawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Indynawir, efawirenz (800 mg co 8 godz., 200 mg 1 x d.)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indynawir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47) Cmin: ↓ 40%

Podobne zmniejszenie narażenia na indynawir obserwowano podczas podawania indynawiru 1000 mg co 8 godz. skojarzonego z efawirenzem 600 mg 1 x d (indukcja CYP3A4). Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz punkt dotyczący rytonawiru, poniżej.

Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania indynawiru podczas podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszonego stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę podczas wyboru schematu leczenia zawierającego zarówno efawirenz, składnik produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, jak i indynawir.

Indynawir, emtrycytabina (800 mg co 8 godz., 200 mg 1 x d.)

Indynawir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indynawir, dizoproksyl tenofowir (800 mg co 8 godz., 245 mg 1 x d.)

Indynawir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Lopinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir (400 mg 2 x d., 100 mg 2 x d., 245 mg 1 x d.)

Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)

Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek.

Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania lopinawiru i rytonawiru podczas podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Jednoczesne stosowanie lopinawiru i rytonawiru i produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecane.

Lopinawir, rytonawir w miękkich kapsułkach lub roztworze do podawania doustnego, efawirenz

Lopinawir, rytonawir w tabletkach, efawirenz (400 mg, 100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.)

(500 mg, 125 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.)

Znaczące zmniejszenie ekspozycji na lopinawir powodujące konieczność zmiany dawkowania lopinawiru i rytonawiru. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z dwoma lekami z grupy NRTI - lopinawirem i rytonawirem (kapsułki miękkie) w dawkach 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę, uzyskiwano podobne stężenie lopinawiru w osoczu jak po podaniu lopinawiru i rytonawiru (kapsułki miękkie) w dawkach 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu (dane archiwalne).

Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40%

Stężenia lopinawiru: podobne jak podczas podawania lopinawiru z rytonawirem 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu. Konieczna jest modyfikacja dawki podczas podawania lopinawiru z rytonawirem i efawirenzem. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz poniżej punkt dotyczący rytonawiru. Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rytonawir, efawirenz (500 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) Rytonawir: Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczór AUC: ↔ Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38) Wieczór Cmax: ↔ Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86) Wieczór Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)

Efawirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych, w których pośredniczy CYP) Jeśli efawirenz był podawany jednocześnie z rytonawirem w dawce wynoszącej 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę, takie skojarzenie nie było dobrze tolerowane (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych). Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące tolerancji efawirenzu podawanego w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg, raz lub dwa razy na dobę).

Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 600 mg i produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecane. Podczas stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić możliwość częstszego występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwości wystąpienia interakcji farmakodynamicznych

Rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Rytonawir, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Sakwinawir, rytonawir, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz powyżej punkt dotyczący rytonawiru.

Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania sakwinawiru i rytonawiru podczas podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru oraz produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecane. Stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteaz nie jest zalecane.

Sakwinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po podaniu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z rytonawirem wzmocnionym sekwinawirem. Sakwinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Antagoniści CCR5

Marawirok, efawirenz (100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) Marawirok: AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)

Nie mierzono stężeń efawirenzu, nie przewiduje się żadnego działania.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego marawiroku.

Marawirok, dizoproksyl tenofowir (300 mg 2 x d., 245 mg 1 x d.)

Marawirok: AUC12h: ↔ Cmax: ↔ Nie mierzono stężeń tenofowiru, nie przewiduje się żadnego działania. Marawirok, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Inhibitory transferu łańcuchów integraz

Raltegrawir, efawirenz (400 mg jednorazowo, -) Raltegrawir: AUC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (Indukcja UGT1A1)

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i raltegrawir można stosować w skojarzeniu bez konieczności modyfikacji dawki. Raltegrawir, dizoproksyl tenofowir (400 mg 2 x d., -) Raltegrawir: AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany)

Tenofowir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Raltegrawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) NRTI, efawirenz Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji z zastosowaniem efawirenzu i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) innych niż lamiwudyna, zydowudyna i dizoproksyl tenofoworu. Nie wykryto i nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ szlaki metaboliczne nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i efawirenzu są różne i jest mało prawdopodobne, aby związki te konkurowały o te same enzymy metaboliczne czy drogi eliminacji.

Z powodu podobieństw pomiędzy lamiwudyną i emtrycytabiną, składnikiem produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tego produktu leczniczego nie należy podawać z lamiwudyną (patrz punkt 4.4).

NNRTI, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stosowanie dwóch leków z grupy NNRTI nie wykazało korzystnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane. Dydanozyna, dizoproksyl tenofowir Jednoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z dydanozyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na dydanozynę może zwiększać ryzyko objawów niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, przypuszczalnie w następstwie wystąpienia interakcji wewnatrzkomórkowych, powodujących zwiększenie stężenia fosforylowanej (tj. aktywnej) dydanozyny. Podczas leczenia skojarzonego dydanozyną w mniejszej dawce wynoszącej 250 mg i tenofowirem dizoproksylem zgłaszano wysoki wskaźnik niepowodzeń wirusologicznych w ramach kilku badanych skojarzeń do leczenia zakażenia HIV-1.

Dydanozyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C

Elbaswir, grazoprewir + efawirenz Elbaswir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% (Indukcja CYP3A4 lub P-gp - wpływ na elbaswir)

Grazoprewir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% (Indukcja CYP3A4 lub P-gp - wpływ na grazoprewir)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Atripla z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Utrata taka wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru/grazoprewiru w osoczu spowodowanego przez indukcję CYP3A4 lub P-gp. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego elbaswiru/grazoprewiru.

Glekaprewir, pibrentaswir, efawirenz Oczekiwane: Glekaprewir: ↓ Pibrentaswir: ↓

Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem, który jest składnikiem produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, może znacznie zmniejszyć stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia działania leczniczego. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecane. Dodatkowe informacje, patrz druki informacyjne produktu leczniczego zawierającego glekaprewir/pibrentaswir.

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Ledipaswir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS 33100711: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197)

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d)

• efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)

GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Welpataswir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143)

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru /woksylaprewiru może powodować obniżenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z sofobuwirem i welpataswirem lub sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (400 mg, 100 mg, 100 mg 1 x d) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg, 200 mg, 245 mg 1 x d)

Zbadano tylko interakcję z sofosbuwirem/welpataswirem.

Oczekiwane: Woksylaprewir:↓

Sofosbuwir (400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)

GS 33100711: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i sofosbuwir można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki.

Antybiotyki

Klarytromycyna, efawirenz (500 mg 2 x d., 400 mg 1 x d.) Klarytromycyna: AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)

14-hydroksymetabolit klarytromycyny: AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19) (indukcja CYP3A4)

U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.

Nie jest znane znaczenie kliniczne zmian stężeń klarytromycyny w osoczu. Można rozważyć zastosowanie leków alternatywnych względem klarytromycyny (np. azytromycyny). Nie przeprowadzono badań dotyczących innych antybiotyków makrolidowych, takich jak erytromycyna, w skojarzeniu z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

Klarytromycyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Klarytromycyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Leki przeciwprątkowe

Ryfabutyna, efawirenz (300 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Ryfabutyna: AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1) (indukcja CYP3A4)

Jeśli jednocześnie stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, należy zwiększyć dobową dawkę ryfabutyny o 50%. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu jednocześnie z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, należy rozważyć podwojenie jej dawki. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2).

Ryfabutyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ryfabutyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ryfampicyna, efawirenz (600 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Efawirenz: AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)

Podając pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z ryfampicyną, dodatkowe 200 mg/dobę (łącznie 800 mg) efawirenzu może spowodować podobne narażenie na lek, jak dobowa dawka 600 mg efawirenzu, przyjmowana bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się modyfikacji dawki ryfampicyny podczas jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

Ryfampicyna, dizoproksyl tenofowir (600 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Ryfampicyna: AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ryfampicyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Leki przeciwgrzybicze

Itrakonazol, efawirenz (200 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) Itrakonazol: AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)

Hydroksyitrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ponieważ nie można zalecić ściśle określonej dawki, podczas stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z itrakonazolem należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwgrzybiczego.

Itrakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Itrakonazol, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Pozakonazol, efawirenz (-/400 mg 1 x d.) Pozakonazol: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (indukcja UDP-G)

Należy unikać podawania pozakonazolu w skojarzeniu z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, chyba, że korzyść dla pacjenta przeważa nad ryzykiem. Pozakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Pozakonazol, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Worykonazol, efawirenz (200 mg 2 x d., 400 mg 1 x d.) Worykonazol: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61%

Efawirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie efawirenzu i worykonazolu w standardowych dawkach (patrz punkt 4.3).

Produktem leczniczym Efavirenz

• Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest produktem złożonym zawierającym stałe dawki składników, z tego względu zmiana dawki efawirenzu nie jest możliwa. Dlatego nie można jednocześnie stosować worykonazolu i produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Worykonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Worykonazol, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Leki przeciwmalaryczne

Artemeter, lumefantryna, efawirenz (tabletka 20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 doby; 600 mg 1 x d.)

Artemeter: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21%

Dihydroartemizynina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38%

Lumefantryna: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔

Efawirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (indukcja CYP3A4)

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i tabletek zawierających artemeter i lumefantrynę, ponieważ zmniejszone stężenie artemeteru, dihydroartemizyniny lub lumefantryny może powodować zmniejszoną skuteczność przeciwmalaryczną.

Artemeter, lumefantryna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Artemeter, lumefantryna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, efawirenz (250 mg i 100 mg jednorazowo, 600 mg 1 x d.)

Atowakwon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)

Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65) Cmax: ↔

Należy unikać podawania atowakwonu i proguanilu w skojarzeniu z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

Karbamazepina, efawirenz (400 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Karbamazepina: AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)

Efawirenz: AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większych dawek efawirenzu lub karbamazepiny.

Podczas stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas a jednocześnie z karbamazepiną nie można zalecić ściśle określonej dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwdrgawkowego oraz okresowo kontrolować stężenie karbamazepiny w osoczu.

Karbamazepina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Karbamazepina, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowirem. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP z efawirenzem.

Jeśli jednocześnie stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z lekami przeciwdrgawkowymi, będącymi substratami izoenzymów CYP, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych. Kwas walproinowy, efawirenz (250 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) Brak klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane świadczą, że brak też znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę kwasu walproinowego.

Można podawać produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z kwasem walproinowym bez modyfikacji dawek. Należy obserwować czy u pacjenta nie występują napady drgawek.

Kwas walproinowy, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Kwas walproinowy, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wigabatryna, efawirenz Gabapentyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ wigabatryna i gabapentyna wydalane są wyłącznie w postaci niezmienionej z moczem i jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlaki eliminacji co efawirenz.

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i wigabatryna lub gabapentyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki.

Wigabatryna, emtrycytabina Gabapentyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wigabatryna, dizoproksyl tenofowir Gabapentyna, dizoproksyl tenofowir

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Warfaryna, efawirenz Acenokumarol, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenie warfaryny lub acenokumarolu w osoczu oraz ich działanie.

Może być konieczna modyfikacja dawki warfaryny lub acenokumarolu w czasie jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Sertralina, efawirenz (50 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Sertralina: AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16) Cmin: ↔ (indukcja CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Efavirenz

• Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, dawkę sertraliny należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej.

Sertralina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Sertralina, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Paroksetyna, efawirenz (20 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Paroksetyna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i paroksetynę można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki.

Paroksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Paroksetyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ profil metaboliczny fluoksetyny jest zbliżony do profilu paroksetyny, tj. silnie hamuje CYP2D6, należy spodziewać się podobnego braku interakcji dla fluoksetyny.

Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i fluoksetyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. Fluoksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy

Bupropion, efawirenz [150 mg jednorazowo (o przedłużonym uwalnianiu), 600 mg 1 x d.]

Bupropion: AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)

Hydroksybupropion: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80) (indukcja CYP2B6)

Dawkę bupropionu należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki bupropionu. Modyfikacja dawki efawirenzu nie jest konieczna.

Bupropion, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Bupropion, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE Antagoniści kanału wapniowego

Diltiazem, efawirenz (240 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Diltiazem: AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)

Dezacetylodiltiazem: AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)

N-monodemetylodiltiazem AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

Efawirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (indukcja CYP3A4)

Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie.

Dawkę diltiazemu podawanego jednocześnie z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego diltiazemu).

Diltiazem, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Diltiazem, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Werapamil, Felodypina, Nifedypina i Nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowirem. Jeśli jednocześnie stosuje się efawirenz z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie w osoczu stężenia antagonisty kanału wapniowego.

Dawki antagonistów kanału wapniowego, stosowanych jednocześnie z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego antagonisty kanału wapniowego).

PRODUKTY LECZNICZE OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Atorwastatyna, efawirenz (10 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Atorwastatyna: AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)

2-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)

4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)

Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMGCoA AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)

Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki atorwastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego atorwastatyny).

Atorwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Atorwastatyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Prawastatyna, efawirenz (40 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Prawastatyna: AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)

Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki prawastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego prawastatyny).

Prawastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Prawastatyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Symwastatyna, efawirenz (40 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.) Symwastatyna: AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)

Symwastatyna w postaci kwasu: AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)

Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMGCoA: AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78) (indukcja CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atorwastatyną, prawastatyną lub symwastatyną nie wpływa na wartości AUC lub Cmax.

Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki symwastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego symwastatyny).

Symwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Symwastatyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Rosuwastatyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rosuwastatyna jest w dużej mierze wydalana nieprzetworzona z kałem, nie oczekuje się więc interakcji z efawirenzem.

Można podawać produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w skojarzeniu z rosuwastatyną bez modyfikacji dawekRosuwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rosuwastatyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Doustne: Etynyloestradiol + norgestymat, efawirenz (0,035 mg + 0,25 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.)

Etynyloestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)

Norelgestromina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)

Lewonorgestrel (aktywny metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90) (indukacja metabolizmu)

Efawirenz: brak klinicznie istotnych interakcji. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych oddziaływań.

Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Etynyloestradiol, dizoproksyl tenofowir (-, 245 mg 1 x d.) Etynyloestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Norgestymat, etynyloestradiol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wstrzyknięcia: octan depomedroksyprogesteronu (DMPA), efawirenz (150 mg DMPA domięśniowo w dawce jednorazowej)

W trwającym 3 miesiące badaniu interakcji leków nie wykazano znaczących różnic parametrów farmakokinetycznych MPA pomiędzy osobami przyjmującymi leki przeciwretrowirusowe zawierające efawirenz i nieprzyjmującymi leków przeciwretrowirusowych. Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, mimo że stężenie MPA w osoczu wykazywało większą zmienność niż w poprzednim badaniu. W obu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób przyjmujących leki przeciwretrowirusowe i DMPA pozostawało wystarczająco małe, by zapewnić zahamowanie owulacji.

Brak wystarczających informacji, należy więc stosować oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

DMPA, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. DMPA, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Implant: etonogestrel, efawirenz Można oczekiwać zmniejszonego narażenia na etonogestrel (indukcja CYP3A4). Istnieją doniesienia o braku skuteczności antykoncepcji u pacjentek stosujących etonogestrel w skojarzeniu z efawirenzem po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Etonogestrel, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Etonogestrel, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), efawirenz

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. ↓ Można oczekiwać zmniejszenia stężenia leków immunosupesyjnych (indukcja CYP3A4). Nie przewiduje się, by leki immunosupesyjne miały wpływ na stężenie efawirenzu.

Może być konieczna modyfikacja dawki leku immunosupesyjnego. Podczas rozpoczęcia lub przerwania leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia leków immunosupesyjnych przez przynajmniej dwa tygodnie (do osiągnięcia stabilnego stężenia).

Takrolimus, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir (0,1 mg/kg 1 x d., 200 mg, 245 mg 1 x d.)

Takrolimus: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔

Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔

Dizoproksyl tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ OPIOIDY Metadon, efawirenz (35-100 mg 1 x d., 600 mg 1 x d.)

Metadon: AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) (indukcja CYP3A4)

W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób zakażonych HIV oraz przyjmujących dożylnie narkotyki jednoczesne stosowanie efawirenzu i metadonu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia metadonu w osoczu i wystąpieniem objawów zespołu odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy zespołu odstawienia, dawkę metadonu zwiększono średnio o 22%.

Należy unikać jednoczesnego podawania z efavirenz/emtricitabine/tenofovir em disoproxilu ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3)

Metadon, dizoproksyl tenofowir (40-110 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Metadon: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Metadon, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Buprenorfina, nalokson, efawirenz Buprenorfina: AUC: ↓ 50%

Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71%

Efawirenz: Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.

Pomimo zmniejszenia ekspozycji na buprenorfinę, u żadnego z pacjentów nie wystąpiły objawy odstawienia. Modyfikacja dawki może nie być konieczna podczas jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.Buprenorfina, nalokson, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji Buprenorfina, nalokson, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji 1 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu.

Badania z innymi produktami leczniczymi Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fozamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jeśli stosuje się emtrycytabinę jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących stosowania dizoproksylu tenofowiru jednocześnie z emtrycytabiną czy rybawiryną.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej i punkt 5.3) Kobiety przyjmujące produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovita spowinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas powinny wykonać test wykrywający ciążę.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12. tygodni po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas.

Ciąża Efawirenz: W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4. tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w

pierwszym trymestrze ciąży.

Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały schemat leczenia zawierający efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń.

Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3).

Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

Karmienie piersią Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Ogólnie zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią ze względu na możliwość przeniesienia wirusa HIV na niemowlęta.

Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenefowiru dizoproksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowirem dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych produktu złożonego efawirenzu, emtrycytabiny i tenfowiru dizoproksylu w postaci tabletek (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów

leczonych przez okres do 48. tygodni w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z efawirenzem, emtrycytabiną i tenfowirem dizoproksylem, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądkowojelitowe (7%).

Zgłaszano przypadki wystąpienia następujących działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy doprowadzającą do zgonu).

Zanotowano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (co niekiedy przyczynia się do złamań kości). U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Przerwanie stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas razem z jedzeniem może zwiększać narażenie na efawirenz i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane z zastosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością występowania oraz z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość definiowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Działania niepożądane związane ze stosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Związane z leczeniem objawy niepożądane, uznawane za przypuszczalnie lub prawdopodobnie wynikające ze stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, odnotowane w badaniu klinicznym AI266073 (trwającym do 48. tygodni; n = 203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników produktu obejmują:

Często:

• jadłowstręt

Niezbyt często:

• suchość w jamie ustnej
• nieskładna mowa
• zwiększone łaknienie
• osłabienie popędu płciowego
• ból mięśni

Tabela 2: Działania niepożądane związane ze stosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, przedstawione w powiązaniu ze składnikiem, któremu przypisuje się wywoływanie danego działania niepożądanego

Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia Niezbyt często niedokrwistość1 Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcja uczuleniowa Niezbyt często nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często hipofosfatemia2 Często hipertrójglicerydemia3 hiperglikemia, hipertrójglicerydemia Niezbyt często hipercholesterolemia3 hipokalemia2 Rzadko kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często depresja (ciężka w 1,6% przypadków)3, stany lękowe3, niezwykłe sny3, bezsenność3

niezwykłe sny, bezsenność

Niezbyt często próba samobójcza3, myśli samobójcze3, psychoza3, mania3, uporczywe zaburzenia urojeniowe3, omamy3, stany euforii3, chwiejność emocjonalna3, splątanie3, agresja3, katatonia3 Rzadko dokonane samobójstwo3,4, urojenia3,4, nerwica3,4 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy zawroty głowy Często zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi3, senność (2,0%)3, ból głowy (5,7%)3, zaburzenia uwagi (3,6%)3, zawroty głowy (8,5%)3

zawroty głowy ból głowy

Niezbyt często drgawki3, niepamięć3, zaburzenia myślenia3, ataksja3, zaburzenia koordynacji ruchów3, pobudzenie3, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności

Często biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja

ból brzucha, wzdęcia, gazy

Niezbyt często zapalenie trzustki zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), gammaglutamylotransferazy (GGT)

Podwyższona aktywność AspAT i (lub) AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia

podwyższona aktywność aminotransferaz

Niezbyt często ostre zapalenie wątroby Rzadko niewydolność wątroby3,4 stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (umiarkowana lub ciężka 11,6%; wszystkie stopnie, 18%)3

wysypka

Często świąd wysypka pęcherzykowopęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)2 Niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy3, ciężka wysypka (< 1%)

obrzęk naczynioruchowy4

Rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Często zmniejszona gęstości mineralnej kości Niezbyt często rabdomioliza2, osłabienie mięśni2 Rzadko rozmiękanie kości (odczuwane jako bóle kostne i niekiedy przyczyniające się do złamań kości)2,4, miopatia2 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności

kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego Rzadko niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica cewek nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)4, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często astenia Często uczucie zmęczenia ból, astenia

1 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja). 2 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowirem dizoproksylem. 3 W celu uzyskania bardziej szczegółowych danych patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 4 To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, zarówno dla efawirenzu, emtrycytabiny, jak i tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów poddanych leczeniu efawirenzem w badaniach klinicznych (n = 3 969) lub poddanych leczeniu emtrycytabiną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub poddanych leczeniu tenofowirem dizoproksylem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz programie poszerzonego dostępu (n = 7 319).

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem obserwowano zazwyczaj wysypkę w postaci plamkowogrudkowych wykwitów skórnych o nasileniu lekkim lub umiarkowanym, pojawiających się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustąpiła w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. Jeśli wznowi się stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów.

Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych – ciężkich zaburzeń psychicznych wymienionych w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu.

Objawy ze strony układu nerwowego Objawy ze strony układu nerwowego są często związane z efawirenzem - jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. W badaniach klinicznych nad efawirenzem, prowadzonych z grupą kontrolną, ciężkie lub umiarkowanie ciężkie

objawy ze strony układu nerwowego występowały u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie na skutek wystąpienia powyższych objawów. Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie pierwszych dwóch do czterech tygodni. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest przyjmowany podczas posiłków i jest to przypuszczalnie związane ze zwiększeniem stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2).

Niewydolność wątroby a stosowanie efawirenzu W doniesieniach zebranych po dopuszczeniu produktu do obrotu notowano niewydolność wątroby, w tym przypadki niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej występowania schorzeń wątroby ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka, z czego kilka przypadków niewydolności wątroby miało gwałtowny przebieg, prowadzący niekiedy do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.

Niewydolność nerek Zważywszy na to, że produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas może uszkadzać nerki, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 oraz 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4).

Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze niewyrównaną chorobą wątroby lub pacjenci otrzymujący jednocześnie leki, o których wiadomo, że wywołują kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym na zgon.

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia stosowania CART może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono ogólnie znane czynniki ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Efavirenz +

Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku częściej występuje prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, zatem należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na to, że tenofowiru dizoproksylu może działać toksycznie na nerki, zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek u każdego leczonego produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine

• Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjenta, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2).

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n = 13) lub HCV (n = 26). Profil objawów niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV lub HIV i HCV, był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak zgodnie z tym, czego można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej, niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli dwa razy w ciągu doby 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni.

Po przedawkowaniu należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe.

Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi.

Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone. Kod ATC: J05AR06.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Efawirenz w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje w sposób znaczący aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) RT ani komórkowych polimeraz (α, β, γ, i δ) kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Emtrycytabina jest nukleozydem będącym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowir jest in vivo przekształcany w tenofowir – monofosforan nukleozydu (nukleotyd), będący analogiem monofosforanu adenozyny.

Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe i przekształcane w ten sposób odpowiednio w trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, jeśli znajdą się razem w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA.

Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków; nie było również dowodów toksycznego działania na mitochondria in vitro oraz in vivo.

Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym nad odstępem QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym u 58 zdrowych uczestników z obecnością polimorfizmu CYP2B6. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego Cmax obserwowanego u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie zależności pomiędzy stężeniem a wydłużeniem odstępu QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms i 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5).

Działanie przeciwwirusowe in vitro Efawirenz wykazywał działanie przeciwwirusowe na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż podtyp B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G. Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe przeciw szczepom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste dla poszczególnych szczepów działanie na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV.

W badaniach in vitro oceniających działanie przeciwwirusowe leków podawanych w skojarzeniu, podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru oraz emtrycytabiny i tenofowiru obserwowano addycyjne lub synergiczne działanie przeciwwirusowe.

Oporność Oporność na efawirenz może być wyselekcjonowana in vitro i wiązać się z podstawieniem pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1 RT, w tym L100I,

V108I, V179D i Y181C. Podstawienie K103N było najczęściej obserwowane w szczepach wirusa wyizolowanych od uczestniczących w klinicznych badaniach nad efawirenzem pacjentów, u których doszło do ponownego zwiększenia miana wirusa. Obserwowano również, choć rzadziej i często tylko razem z podstawieniem K103N, podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 łańcucha odwrotnej transkryptazy. Badania profili oporności krzyżowej dla efawirenzu, newirapiny i delawirdyny in vitro wykazały, że podstawienie K103N niesie ze sobą utratę podatności na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI.

Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała, z uwagi na różnice w miejscach wiązania cząsteczki docelowej oraz w mechanizmie działania. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała, z uwagi na różnicę w docelowych enzymach.

W badaniach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano wystąpienie oporności na emtrycytabinę lub tenofowir, spowodowane podstawieniem M184V lub M184I w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku emtrycytabiny oraz podstawieniem K65R w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku tenofowiru. Oporne na emtrycytabinę wirusy z mutacją M184V/I charakteryzowały się opornością krzyżową na lamiwudynę, natomiast zachowywały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Selekcja mutacji K65R może również zajść w przypadku abakawiru lub dydanozyny i prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na działanie tych leków, jak również na działanie lamiwudyny, emtrycytabiny i tenofowiru. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z HIV-1 zawierającym mutacje K65R. Zarówno mutacje K65R, jak i M184V/I zachowują w pełni wrażliwość na efawirenz. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir.

U pacjentów z HIV-1 charakteryzującym się ekspresją trzech lub większej liczby mutacji analogów tymidyny (TAM), w tym mutacji M41L albo L210W w łańcuchu odwrotnej transkryptazy, występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.

Oporność in vivo (pacjenci nieprzyjmujący wcześniej leków przeciwretrowirusowych) W trwającym 144. tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, w którym efawirenz, emtrycytabinę i tenfowiru dizoproksylu stosowano jako produkty jednoskładnikowe (lub jako efawirenz i produkt złożony emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu od 96. do 144. tygodnia), przeprowadzono genotypowanie szczepów HIV-1 wyizolowanych z osocza pobranego od wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub jeśli lek był wcześniej odstawiony (patrz punkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania). W tygodniu 144.:

• Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną + tenofowirem dizoproksylem z grupą leczoną zydowudyną z lamiwudyną pośród wszystkich pacjentów za pomocą testu dokładnego Fishera).
• Żaden badany wirus nie zawierał mutacji K65R lub K70E.
• Oporność genotypowa na efawirenz, przede wszystkim mutacja K103N, rozwinęła się w wirusach od 13/19 (68%) pacjentów w grupie leczonej efawirenzem + emtrycytabiną + tenofowirem dizoproksylem oraz w wirusach od 21/29 (72%) pacjentów z grupy leczonej efawirenzem + lamiwudyną z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności zamieszczono w tabeli 3.

Tabela 3: Rozwój oporności do 144. tygodnia w badaniu GS-01-934

Efawirenz + emtrycytabina + tenofowir dizoproksyl Efawirenz + lamiwudyna z zydowudyną

(N = 244) (N = 243) Analiza oporności do 144. tygodnia 19 31

Genotypy u leczonych pacjentów 19 (100%) 29 (100%)

Oporność na efawirenz1 K103N K101E G190A/S Y188C/H V108I P225H

13 (68%) 8 (42%) 3 (16%) 2 (10,5%) 1 (5%) 1 (5%)

21 (72%) 18* (62%) 3 (10%) 4 (14%) 2 (7%) 1 (3%) 2 (7%) M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%) K65R 0 0 K70E 0 0 TAMs2 0 2 (7%)

• wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej efawirenzem + emtrycytabiną + tenofowirem dizoproksylem z grupą leczoną efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną za pomocą testu dokładnego Fishera 1 Inne mutacje wywołujące oporność na efawirenz, w tym A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) i M230L (n = 1) 2 Mutacje związane z analogami tymidyny, w tym D67N (n = 1) i K70R (n = 1)

W przedłużonej fazie badania GS-01-934, prowadzonej metodą otwartej próby, podczas której pacjenci otrzymywali efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir na czczo, odnotowano 3 dodatkowe przypadki oporności. Wszyscy 3 pacjenci otrzymywali przez 144. tygodnie produkt złożony zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl o ustalonym składzie zawierający lamiwudynę i zydowudynę oraz efawirenz, a następnie zmieniono leczenie na produkt złożony. W 240. tygodniu (96. tygodni stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu) i w 204. tygodniu (60. tygodni stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu) u dwóch pacjentów z potwierdzonym ponownym zwiększeniem miana wirusa wystąpiły podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI), w tym podstawienia w odwrotnej transkryptazie K103N, V106V/I/M i Y188Y/C. U trzeciego pacjenta w chwili wkroczenia do przedłużonej fazy badania z zastosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu występowały uprzednio podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI) oraz podstawienie w odwrotnej transkryptazie M184V związane z opornością na emtrycytabinę. W 180. tygodniu (36. tygodni stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu) nie stwierdzono u niego optymalnej odpowiedzi wirusologicznej i wystąpiły u niego podstawienia K65K/R, S68N i K70K/E związane z opornością na NRTI.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego poszczególnych składników w celu uzyskania dodatkowych informacji, biorąc pod uwagę oporność in vivo tych produktów leczniczych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwającym 144. tygodnie, prowadzonym metodą otwartej próby, badaniu klinicznym z randomizacją (GS-01-934), w którym pacjenci zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo, przyjmowali albo efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir w schemacie dawkowania raz na dobę, albo produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę, podawany dwa razy na dobę, i efawirenz podawany raz na dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu). Pacjentom, którzy ukończyli 144. tygodnie leczenia w którejkolwiek z grup uczestniczących w badaniu GS-01-934, zaoferowano możliwość kontynuowania leczenia, w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, z zastosowaniem kombinacji efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu przyjmowanej na czczo. Dostępne są dane zebrane u 286 pacjentów, u których zmieniono leczenie na efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir

dizoproksyl: 160 pacjentów przyjmowało uprzednio skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenfowiru dizoproksylu, zaś 126 przyjmowało lamiwudynę z zydowudyną i efawirenz. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali efawirenz, emtybytabinę i tenofowiru dizoproksylu w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96. tygodniach leczenia efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów < 400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem - ITT, brak danych = wynik negatywny).

Badanie AI266073 było trwającym 48. tygodni, otwartym badaniem klinicznym z randomizacją u pacjentów zakażonych HIV, porównującym skuteczność działania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z leczeniem przeciwretrowirusowym, z zastosowaniem co najmniej dwóch nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z inhibitorem proteazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI), jednakże nie w połączeniu zawierającym wszystkie składniki efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl był podawany na czczo (patrz punkt 4.2). U pacjentów nigdy nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe ani mutacji HIV-1 wywołujących oporność na którykolwiek z trzech składników efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, stwierdzono natomiast w punkcie wyjścia zmniejszenie wiremii, utrzymujące się od co najmniej 3 miesięcy. Dokonano zmiany leczenia na efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (N = 203) lub kontynuowano pierwotny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (N = 97). Dane z okresu 48. tygodni wykazały, że u pacjentów losowo przyporządkowanych do zmiany leczenia na efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, zmniejszenie wiremii utrzymało się na wysokim poziomie, porównywalnym jak w pierwotnym schemacie leczenia (patrz tabela 4).

Tabela 4: Dane, dotyczące skuteczności leczenia, z okresu 48. tygodni badania AI266073, w którym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano pacjentom ze stwierdzonym zmniejszeniem wiremii, w ramach skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego

Punkt końcowy

Grupa leczenia Efawirenz, emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl (N = 203) n/N (%)

Kontynuacja pierwotnego schematu leczenia (N = 97) n/N (%)

Różnice między leczeniem efawirenzem, emtrycytabiną, tenofowirem dizoproksylem a pierwotnym schematem leczenia (95%CI)

pacjenci z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml COW (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% do 25,6%) M = Wykluczony 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% do 6,7%)

M = Wynik negatywny 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% do 9,3%) Zmodyfikowana metoda LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3 (-8,3% do 2,7%) pacjenci z RNA HIV-1 < 200 kopii/ml COW (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% do 2,2%) M = Wykluczony 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% do 4,2%)

M = Wynik negatywny 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% do 7,9%) COW (KM): czysta odpowiedź wirusologiczna oceniana metodą Kaplana-Meiera M: brak danych

Zmodyfikowana metoda LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): analiza post hoc, zgodnie z którą pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne lub którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych zaliczano do niepowodzenia terapeutycznego; inne przyczyny wykluczenia z terapii były analizowane za pomocą LOCF (wyniki z ostatniej przeprowadzonej obserwacji).

Kiedy oddzielnie analizowano dwie grupy, wskaźnik odpowiedzi w grupie uprzednio leczonej IP (inhibitorami proteazy) był liczbowo mniejszy u pacjentów, którym zmieniono leczenie na efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl [(92,4% vs 94,0% dla COW (analiza wrażliwości) odpowiednio dla pacjentów leczonych efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem oraz SBR; różnica (95%CI) wyniosła -1,6% (-10,0%, 6,7%). W grupie uprzednio leczonej NNRTI wskaźnik odpowiedzi wynosił 98,9% vs 97,4% odpowiednio dla pacjentów leczonych efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem oraz SBR: różnica (95%CI) wyniosła 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

Podobną tendencję zaobserwowano analizując podgrupę wcześniej leczonych pacjentów, z HIV-1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w retrospektywnym badaniu kohortowym (dane zebrane w okresie 20 miesięcy, patrz Tabela 5).

Tabela 5: Utrzymywanie odpowiedzi wirusologicznej [Kaplana-Meiera % (błąd standardowy) [95%CI]] w 48. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów z HIV 1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w którym zmieniono leczenie na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksylu, zgodnie z rodzajem wcześniejszego przeciwretrowirusowego schematu leczenia (baza danych pacjentów Kaiser Permanente)

Wcześniejsze leczenie składnikami produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl

Wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NNRTI

Wcześniejsze leczenie schematem zawierającym PI 98,9% (0,6%) [96,8%; 99,7%] 98,0% (1,4%) [92,3%; 99,5%] 93,4% (4,5%) [76,2%; 98,3%]

Obecnie brak danych pochodzących z badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych intensywnie. Brak doświadczeń klinicznych z zastosowaniem produktu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie leczenia przeciwretrowirusowego schematem pierwszego rzutu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV Z ograniczonego doświadczenia klinicznego z udziałem pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV wynika, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowirem dizoproksylemw skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, w celu opanowania zakażenia HIV, prowadzi również do zmniejszenia DNA HBV (zmniejszenie odpowiednio o 3 log10 i 4 do 5 log10) (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu stosowano odrębne postaci farmaceutyczne efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, podawane oddzielnie pacjentom zakażonym HIV. Biorównoważność jednej tabletki zawierającej efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z jedną tabletką powlekaną efawirenzu 600 mg i jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg oraz jedną tabletką powlekaną tenofowiru dizoproksylu 245 mg, podawanymi razem, ustalano w badaniu GS-US-177-0105 (patrz tabela 6) po podaniu pojedynczej dawki leku na czczo zdrowym ochotnikom.

Tabela 6: Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105

Parametry Efawirenz (n = 45) Emtrycytabina (n = 45) Tenofowir dizoproksyl (n = 45) Test Wartość referencyjna

GMR (%) (90%CI)

Test Wartość referencyjna

GMR (%) (90%CI)

Test Wartość referencyjna

GMR (%) (90%CI)

Cmax (ng/ml) 2 264,3 (26,8) 2 308,6 (30,3) 98,79 (92,28; 105,76) 2 130,6 (25,3) 2 384,4 (20,4) 88,84 (84,02; 93,94) 325,1 (34,2) 352,9 (29,6) 91,46 (84,64; 98,83) AUC0-last (ng∙h/ml) 125 623,6 (25,7) 132 795,7 (27,0) 95,84 (90,73; 101,23) 10 682,6 (18,1) 10 874,4 (14,9) 97,98 (94,90; 101,16) 1 948,8 (32,9) 1 969,0 (32,8) 99,29 (91,02; 108,32) AUCinf (ng∙h/ml) 146 074,9 (33,1) 155 518,6 (34,6) 95,87 (89,63; 102,55) 10 854,9 (17,9) 11 054,3 (14,9) 97,96 (94,86; 101,16) 2 314,0 (29,2) 2 319,4 (30,3) 100,45 (93,22; 108,23) T1/2 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8 (h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6) Test: pojedyncza dawka tabletki o ustalonym składzie podawana na czczo. Wartość referencyjna: pojedyncza dawka - tabletka efawirenzu 600 mg, kapsułka emtrycytabiny 200 mg i tabletka tenofowiru dizoproksylu 245 mg, przyjmowane na czczo. Wartości testu i referencyjne są wartościami średnimi (% współczynnik wariancji). GMR = średnia geometryczna stosunku najmniejszych kwadratów, CI = przedział ufności

Wchłanianie U pacjentów zakażonych HIV efawirenz osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 5 godzin, a stężenie stacjonarne w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów, u których stosowano efawirenz w pojedynczej dawce dobowej 600 mg, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wynosiło 12,9 ± 3,7 μM (29%) {średnia ± odchylenie standardowe (SD)[współczynnik wariancji (%CV)], Cmin w stanie stacjonarnym wynosiło 5,6 ± 3,2 μM (57%), a AUC wynosiło 184 ± 73 μM × h (40%).

Emtrycytabina wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 pacjentom zakażonym HIV, w stanie równowagi Cmax wynosiło 1,8 ± 0,7 μg/ml (średnia ± SD) (39% CV), Cmin wynosiło 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%), a AUC wynosiło 10,0 ± 3,1 μg × h/ml (31%) w ciągu 24 godzinnego przedziału dawkowania.

Po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu na czczo pacjentom zakażonym HIV-1, maksymalne stężenia tenofowiru wystąpiły w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± SD) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2 287 ± 685 ng × h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu pacjentom na czczo wynosiła w przybliżeniu 25%.

Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu.

Podawanie kapsułki efawirenzu z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny podczas bogatotłuszczowego lub lekkiego posiłku zwiększało średnią wartość AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a Cmax o 16% i 13,5% bez wpływu na te parametry emtrycytabiny.

Zaleca się stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na czczo, gdyż pokarm może zwiększyć narażenie na efawirenz i może prowadzić do zwiększenia częstości objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) po podaniu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na czczo będzie o 30% mniejsze w porównaniu z podaniem samego dizoproksylu tenofowiru podczas posiłku (patrz punkt 5.1).

Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99%), przede wszystkim z albuminami.

Wiązanie się emtrycytabiny z białkami osocza krwi ludzkiej in vitro wynosi < 4% i nie zależy od stężenia w zakresie 0,02 do 200 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wynosiła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina rozmieszcza się w całym organizmie. Stosunek średniego stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił w przybliżeniu 1,0, a średniego stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił około 4,0.

Wiązanie się tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej lub białkami surowicy in vitro wynosi odpowiednio < 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń 0,01 do 25 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wynosiła w przybliżeniu 800 ml/kg. Po podaniu doustnym tenofowir rozmieszcza się po całym organizmie.

Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP do metabolitów hydroksylowanych, które ulegają następnie glukuronizacji. Metabolity te są w zasadzie nieczynne w stosunku do HIV-1. Badania in vitro świadczą, że CYP3A4 oraz CYP2B6 są głównymi izoenzymami warunkującymi przemianę efawirenzu i że hamuje on izoenzymy CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a izoenzymy CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.

Stężenie efawirenzu w osoczu krwi może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednakże, nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości występowania i ciężkości działań niepożądanych związanych z efawirenzem.

Wykazano, że efawirenz indukuje CYP3A4 i CYP2B6, co zapoczątkowuje jego własny metabolizm, co z kolei może być klinicznie istotne u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni prowadziło do mniejszej od przewidywanej kumulacji leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszego końcowego okresu półtrwania, wynoszącego 40 do 55 godzin (okres półtrwania dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) zmniejsza się w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, tabela 1). Mimo że dane uzyskane w warunkach in vitro wskazują, że efawirenz hamuje CYP2C9 i CYP2C19, odnotowano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu, jak również o zmniejszeniu narażenia na substraty tych enzymów w przypadku jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Wynik netto jednoczesnego stosowania nie jest wyjaśniony.

Przemiana emtrycytabiny jest ograniczona. Metabolizm emtrycytabiny obejmuje oksydację części tiolowej cząsteczki z utworzeniem diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% podanej dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym do 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Badania in vitro wykazały, że ani dizoproksyl tenofowir, ani sam tenofowir nie są substratami enzymów CYP. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leku z udziałem głównych ludzkich izoenzymów CYP, uczestniczących w metabolizmie leku. Emtrycytabina nie hamowała także aktywności urydynotransferazy 5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronizację.

Eliminacja Efawirenz ma dosyć długi okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz także dane z opisanego powyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po wielokrotnym podawaniu. W moczu odzyskiwano w przybliżeniu 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanej radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana przede wszystkim przez nerki. Podana dawka jest całkowicie wydalana z moczem (około 86%) i kałem (około 14%). Trzynaście procent podanej dawki emtrycytabiny jest wydalane z moczem w postaci trzech metabolitów. Całkowity klirens emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min.

Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany przede wszystkim przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego transportu kanalikowego, po podaniu dożylnym około 70 do 80% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni pozorny klirens tenofowiru wynosi w przybliżeniu 307 ml/min. Klirens nerkowy ocenia się na około 210 ml/min, co przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi istotną część wydalania tenofowiru.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i kobiet. Ograniczone dane świadczą, że narażenie na efawirenz może być większe u kobiet, jednakże nie wydaje się, aby gorzej tolerowały one efawirenz.

Grupa etniczna Ograniczone dane świadczą, że narażenie na efawirenz może być większe u pacjentów z Azji i wysp Pacyfiku, jednakże nie wydaje się, aby gorzej tolerowali oni efawirenz.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu po jednoczesnym podaniu oddzielnych postaci farmaceutycznych lub jako produkt złożony zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów zakażonych HIV, z zaburzeniami czynności nerek.

Parametry farmakokinetyczne określano po podaniu pojedynczej dawki emtrycytabiny 200 mg lub dizoproksylu tenofowiru 245 mg pacjentom niezakażonym HIV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień zaburzeń czynności nerek definiowano zgodnie z początkowym klirensem kreatyniny (prawidłowa czynność nerek, gdy klirens kreatyniny > 80 ml/min; lekkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 50 do 79 ml/min; umiarkowane zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 30 do 49 ml/min; ciężkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 10 do 29 ml/min).

Średnie (%CV) narażenie na emtrycytabinę u pacjentów o prawidłowej czynności nerek zwiększało się z 12 μg × h/ml (25%) u osób o prawidłowej czynności nerek odpowiednio do 20 μg × h/ml (6%), 25 μg

× h/ml (23%) oraz 34 μg × h/ml (6%) u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Średnie (%CV) narażenie na tenofowir u pacjentów o prawidłowej czynności nerek zwiększało się z 2,185 ng × h/ml (12%) przy prawidłowej czynności nerek odpowiednio do 3,064 ng x h/ml (30%), 6,009 ng × h/ml (42%) oraz 15,985 ng × h/ml (45%) u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), wymagających hemodializ, narażenie na lek między dializami zwiększało się znacznie w ciągu 72 godzin do 53 μg × h/ml (19%) dla emtrycytabiny i w ciągu 48 godzin do 42,857 μg × h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże mniej niż 1% podanej dawki efawirenzu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a więc wpływ zaburzeń czynności nerek na kumulację leku jest prawdopodobnie minimalny.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne są zmiany przerw między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie daje się osiągnąć podczas stosowania tabletek złożonych (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów zakażonych HIV i mających zaburzenia czynności wątroby. Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościami wątroby. W badaniu dotyczącym dawek jednorazowych efawirenezu u jednego pacjenta z poważnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), zaobserwowano podwojenie okresu półtrwania produktu, co wskazuje, że stopień kumulacji może być znacznie większy. W badaniu dotyczącym dawek wielokrotnych efawirenezu u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu, w porównaniu do kontroli. Nie było wystarczających danych do ustalenia, czy występowanie umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływa na farmakokinetykę efawirenzu.

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Ogólnie, farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do obserwowanej u zakażonych HIV oraz zdrowych pacjentów.

Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie różniła się znacznie u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co świadczy o tym, że u tych pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Efawirenz Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano przerost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥ 1 rok podawano efawirenz w dawce dającej około

dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych cofał się po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥ 1 rok, w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były od 4- do 13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce.

W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania właściwości rakotwórczych efawirenzu wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Nie ma pewności co do mechanizmu powstawania guza oraz możliwości odniesienia tych wyników do ludzi. W badaniach określających rakotwórczość efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczurów uzyskano wyniki negatywne.

Efawirenz powodował resorpcję płodu u szczura. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Jednak wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach, po których stężenie osiągane w osoczu było podobne do obserwowanego u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikroftalmię u drugiego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu.

Emtrycytabina Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Tenofowir dizoproksyl Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości BMD (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD.

W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych, w teście Amesa oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (ang. Unscheduled DNA Synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny.

Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy, po zastosowaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani na parametry płodu. Jednak tenofowir dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

Skojarzenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji czynnych, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza (o niskiej lepkości) Sodu laurylosiarczan Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza 2910 Magnezu stearynian

Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Potrójnie laminowany na zimno blister z folii Aluminium/Aluminium oraz pojemnik z HDPE: 3 lata. Przezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: 2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Potrójnie laminowany na zimno blister z folii Aluminium/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Pojemnik z HDPE: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister

Potrójnie laminowany na zimno blister z folii Aluminium/Aluminium oraz przezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Butelka z HDPE Biała, nieprzezroczysta butelka z HDPE z zamknięciem z PP i wkładką uszczelniającą, ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: Blister: 30 i 90 tabletek powlekanych. Butelka z HDPE: 30 i 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DO OBROTU

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Sokratesa 13D lokal 27 01-909 Warszawa

Pozwolenie nr: 26801

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2021-12-17

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2025-04-25