Raltegravir Viatris, 600 mg, Tabletki powlekane

Raltegravir Viatris, 600 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg raltegrawiru (w postaci soli potasowej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Żółta tabletka w kształcie kapsułki (o wymiarach ok. 9,6 mm x 18,6 mm), z wypukłą, ściętą krawędzią i wytłoczonym napisem „RLT” po jednej stronie i „M” po drugiej stronie.

4.1 Wskazania do stosowania

Raltegravir Viatris, 600 mg, tabletki powlekane jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Raltegravir Viatris należy stosować w skojarzeniu z innymi aktywnymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (ang. anti-retroviral therapies, ART) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dorośli oraz dzieci i młodzież U dorosłych oraz dzieci i młodzieży (o masie ciała co najmniej 40 kg) zalecana dawka wynosi 1 200 mg (dwie tabletki 600 mg) raz na dobę, dla pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów, u których uzyskano supresję wirusologiczną podczas wcześniejszego stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg podawanego dwa razy na dobę.

Inne dostępne postacie farmaceutyczne i moce raltegrawiru: Raltegrawir jest dostępny również w postaci tabletek o mocy 400 mg przeznaczonych do stosowania dwa razy na dobę u zakażonych HIV dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży o masie ciała wynoszącej co najmniej 25 kg. Tabletek o mocy 400 mg nie należy stosować w celu podania dawki 1 200 mg w schemacie raz na dobę. Produkt leczniczy Raltegravir Viatris jest dostępny wyłącznie w postaci tabletek o mocy 600 mg. Jeśli wymagana jest inna dawka, należy stosować inne produkty lecznicze zawierające raltegrawir.

Raltegrawir jest dostępny również dla młodszych dzieci w postaci tabletek do rozgryzania i żucia oraz w postaci zawiesiny doustnej. Instrukcje dotyczące dostosowania niskich dawek można znaleźć w odpowiedniej informacji o produkcie.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u wcześniaków (< 37 tygodnia ciąży) oraz u noworodków o niskiej masie urodzeniowej (< 2 000 g). Dane dotyczące tej populacji nie są dostępne i nie jest możliwe ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone informacje dotyczące stosowania raltegrawiru u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Raltegravir Viatris w tej populacji pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Raltegravir Viatris u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produktu leczniczego Raltegravir Viatris, 600 mg, tabletki powlekane nie należy stosować u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt leczniczy Raltegravir Viatris, 600 mg, tabletki można podawać niezależnie od posiłków w dawce 1 200 mg raz na dobę. Tabletek nie należy żuć, rozkruszać ani dzielić ze względu na przewidywane zmiany w profilu farmakokinetycznym.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Pacjentom należy wyjaśnić, że aktualnie leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje całkowitego wyleczenia zakażenia HIV, nie dowiedziono także, że zapobiega przeniesieniu HIV na inne osoby przez kontakt z krwią.

Raltegrawir ma stosunkowo niską barierę genetyczną oporności. Z tego względu, kiedy to tylko możliwe, raltegrawir należy podawać w skojarzeniu z dwoma innymi aktywnymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, aby zminimalizować prawdopodobieństwo niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności (patrz punkt 5.1).

Dane z badań klinicznych dotyczące stosowania raltegrawiru u pacjentów wcześniej nieleczonych ograniczone są do leczenia skojarzonego z zastosowaniem dwóch nukleotydowych inhibitorów

odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtrycytabiny oraz fumaranu dizoproksylu tenofowiru).

Depresja

Zgłaszano przypadki depresji, w tym myśli i zachowań samobójczych, zwłaszcza u pacjentów z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, częstość występowania nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego jest większa. Pacjentów tych należy monitorować zgodnie z zasadami standardowej praktyki medycznej. Jeśli u tych pacjentów pojawią się objawy nasilenia choroby wątroby, należy rozważyć przerwę w leczeniu lub całkowite odstawienie leków.

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, ryzyko wystąpienia ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby jest zwiększone.

Martwica kości

Zgłaszano przypadki rozwoju martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, chociaż uważa się, że etiologia schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie odporności i wyższe wartości wskaźnika masy ciała). Należy zalecić pacjentom, aby zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV, z ciężkim niedoborem immunologicznym w chwili rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje takie obserwowano zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (patogen znany wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności zastosowania odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Atazanawir

Jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z atazanawirem powodowało zwiększenie stężeń raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5).

Typranawir/rytonawir

Jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z typranawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie minimalnych stężeń raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5).

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku

Jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi węglan wapnia oraz glin i (lub) magnez, prowadziło do zmniejszenia stężeń raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5).

Silne induktory enzymów biorących udział w metabolizmie leków

Nie badano silnych induktorów enzymów biorących udział w metabolizmie leków (np. ryfampicyna) podawanych z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę, jednak może to powodować zmniejszenie minimalnych stężeń raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę.

Miopatia i rabdomioliza

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania raltegrawiru u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono występowanie miopatii lub rabdomiolizy, lub u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia, w tym przyjmowanie innych produktów leczniczych związanych z występowaniem tego rodzaju zaburzeń (patrz punkt 4.8).

Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości

Ciężkie, mogące zagrażać życiu oraz śmiertelne reakcje skórne opisywano w większości przypadków u pacjentów przyjmujących raltegrawir jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których działanie wiąże się z tego typu reakcjami. Były to m.in. zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zgłaszano także występowanie reakcji nadwrażliwości, charakteryzujących się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, m.in. niewydolnością wątroby. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (w tym m.in. ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy), należy natychmiast przerwać stosowanie raltegrawiru oraz innych produktów leczniczych mogących wywoływać takie reakcje. Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i rozpocząć stosowne leczenie. Jeśli po pojawieniu się ciężkiej wysypki opóźni się przerwanie stosowania raltegrawiru oraz innych produktów leczniczych mogących wywoływać takie reakcje, może wystąpić reakcja zagrażająca życiu.

Wysypka

U wcześniej leczonych pacjentów, którym podawano zestawy produktów leczniczych zawierające raltegrawir i darunawir, wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących raltegrawir bez darunawiru lub darunawir bez raltegrawiru (patrz punkt 4.8).

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W warunkach in vitro raltegrawir jest słabym inhibitorem transporterów anionów organicznych (ang. organic anion transporter, OAT) OAT1 (wartość IC50 wynosząca 109 μM) oraz OAT3 (wartość IC50 wynosząca 18,8 μM). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z wrażliwymi substratami OAT1 i (lub) OAT3.

Badania in vitro wskazują, że raltegrawir nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP), nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP3A, nie hamuje UDP-glukuronylotransferaz (ang. UDP glucuronosyltransferases, UGTs) 1A1 i 2B7, nie indukuje CYP3A4 oraz nie jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptides, OATP) OATP1B1, OATP1B3, transporterów kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OTC) OCT1 oraz OCT2, ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion proteins, MATE) MATE1 i MATE2-K. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że wpływ raltegrawiru na farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów jest mało prawdopodobny.

W oparciu o wyniki badań in vitro oraz in vivo ustalono, że raltegrawir eliminowany jest głównie w wyniku metabolicznej reakcji glukuronidacji, w której pośredniczy UGT1A1.

Obserwowano znaczną zmienność między- i wewnątrzosobniczą farmakokinetyki raltegrawiru.

Wpływ raltegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W badaniach dotyczących interakcji leków przeprowadzonych z zastosowaniem raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, raltegrawir nie wywierał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę etrawiryny, marawiroku, fumaranu dizoproksylu tenofowiru, hormonalnych środków antykoncepcyjnych, metadonu, midazolamu lub boceprewiru. Te obserwacje można rozszerzyć na raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę i w przypadku tych substancji nie jest konieczne dostosowanie dawki.

W niektórych badaniach jednoczesne podawanie raltegrawiru w postaci tabletek 400 mg dwa razy na dobę z darunawirem powodowało nieznaczne, ale niemające znaczenia klinicznego zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. Na podstawie wielkości wpływu obserwowanego w przypadku raltegrawiru w postaci tabletek 400 mg dwa razy na dobę, oczekuje się, że wpływ raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę na stężenie darunawiru w osoczu prawdopodobnie nie będzie mieć znaczenia klinicznego.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę raltegrawiru

Induktory enzymów biorących udział w metabolizmie leków Wpływ produktów leczniczych będących silnymi induktorami UGT1A1, takich jak ryfampicyna na raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę nie jest znany, jednak na podstawie zmniejszenia stężeń minimalnych obserwowanego podczas stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, jest prawdopodobne, że jednoczesne podawanie spowoduje zmniejszenie minimalnych stężeń raltegrawiru; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę. Wpływ innych silnych induktorów enzymów biorących udział w metabolizmie leków, takich jak fenytoina i fenobarbital, na UGT1A1 jest nieznany; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę. W badaniach interakcji leków, efawirenz nie wywierał znaczącego kliniczne wpływu na farmakokinetykę raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę; z tego względu inne, słabsze induktory (np. efawirenz, newirapina, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, ziele dziurawca, pioglitazon) mogą być podawane z zalecaną dawką raltegrawiru.

Inhibitory UGT1A1 Jednoczesne podawanie atazanawiru z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę znacząco zwiększało stężenia raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z atazanawirem.

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku Jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i (lub) magnez oraz węglan wapnia prawdopodobnie prowadzi do znaczącego klinicznie zmniejszenia stężeń minimalnych raltegrawiru w osoczu. Na podstawie tych obserwacji nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków zobojętniających kwas solny w żołądku, zawierających glin i (lub) magnez oraz węglan wapnia z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę.

Leki powodujące podwyższenie pH soku żołądkowego Analiza farmakokinetyki populacyjnej badania ONCEMRK (protokół 292) wykazała, że jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z inhibitorami pompy protonowej (PPI) lub lekami blokującymi receptory H2, nie powodowało statystycznie znaczących zmian w farmakokinetyce raltegrawiru. Zarówno przy braku, jak i w obecności leków modyfikujących pH soku żołądkowego, otrzymywano porównywalne wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie tych danych można jednocześnie stosować inhibitory pompy protonowej i leki blokujące receptory H2 z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę.

Uwagi dodatkowe Nie prowadzono badań mających ocenić interakcje lekowe raltegrawiru w dawce 1 200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę z rytonawirem, typranawirem/rytonawirem, boceprewirem lub etrawiryną. Podczas gdy wielkość zmiany ekspozycji na raltegrawir po podaniu raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę spowodowanej przez rytonawir, boceprewir lub etrawirynę była niewielka, wpływ typranawiru/rytonawiru był większy (GMR Ctrough = 0,45, GMR AUC = 0,76). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raltegrawiru w dawce 1200 mg raz na dobę z typranawirem/rytonawirem.

Wcześniejsze badania dotyczące stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę wykazały, że jednoczesne stosowanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru (składnika produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru) powodowało zwiększenie ekspozycji na raltegrawir. Wykazano, że emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru zwiększają biodostępność raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę o 12%, jednak ten wpływ nie ma znaczenia klinicznego. Z tego względu dopuszczalne jest jednoczesne podawanie emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę.

Wszystkie badania interakcji przeprowadzono z udziałem pacjentów dorosłych. Obszerne badania dotyczące interakcji przeprowadzono z zastosowaniem raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, a dla raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę przeprowadzona została ograniczona liczba badań.

Dane ze wszystkich dostępnych badań dotyczących interakcji wraz z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego stosowania zostały przedstawione w Tabeli 1.

Tabela 1. Dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Interakcje (mechanizm, jeśli znany) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Inhibitory proteazy (PI)

atazanawir /rytonawir (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC 41% raltegrawir C12h 77% raltegrawir Cmax 24%

(hamowanie UGT1A1)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę).

atazanawir (raltegrawir 1 200 mg raz na dobę)

raltegrawir AUC 67% raltegrawir C24h 26% raltegrawir Cmax 16%

(hamowanie UGT1A1)

Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (1 200 mg raz na dobę).

typranawir/rytonawir (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC 24% raltegrawir C12h 55% raltegrawir Cmax 18%

(indukowanie UGT1A1)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę).

Ekstrapolacja z badania dotyczącego dawki 400 mg dwa razy na dobę

Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (1 200 mg raz na dobę). Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

efawirenz (raltegrawir 400 mg dawka pojedyncza)

raltegrawir AUC 36% raltegrawir C12h 21% raltegrawir Cmax 36%

(indukowanie UGT1A1) Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę).efawirenz (raltegrawir 1 200 mg dawka pojedyncza)

raltegrawir AUC 14% raltegrawir C24h 6% raltegrawir Cmax 9%

(indukowanie UGT1A1)

etrawiryna (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC 10% raltegrawir C12h 34% raltegrawir Cmax 11%

(indukowanie UGT1A1)

etrawiryna AUC 10% etrawiryna C12h 17% etrawiryna Cmax 4%

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani etrawiryny.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Interakcje (mechanizm, jeśli znany) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

fumaran dizoproksylu tenofowiru (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC 49% raltegrawir C12h 3% raltegrawir Cmax ↑ 64%

(mechanizm interakcji nieznany)

tenofowir AUC 10% tenofowir C24h 13% tenofowir Cmax ↓ 23% Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru.

emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru (raltegrawir 1 200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę)

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wpływ emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na farmakokinetykę raltegrawiru był minimalny (12% zwiększenie względnej biodostępności) i nie miał znaczenia statystycznego ani klinicznego.

(Mechanizm interakcji nieznany) Inhibitory CCR5

marawirok (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC 37% raltegrawir C12h 28% raltegrawir Cmax 33%

(mechanizm interakcji nieznany)

marawirok AUC 14% marawirok C12h 10% marawirok Cmax 21%

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani marawiroku.

LEKI PRZECIWBAKTERYJNE Leki przeciwprątkowe

ryfampicyna (raltegrawir 400 mg dawka pojedyncza)

raltegrawir AUC 40% raltegrawir C12h 61% raltegrawir Cmax 38%

(indukowanie UGT1A1)

Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężenia raltegrawiru w osoczu. Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, można rozważyć podwojenie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę) (patrz punkt 4.4). Ekstrapolacja z badania dotyczącego dawki 400 mg dwa razy na dobę

Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (1 200 mg raz na dobę).

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Interakcje (mechanizm, jeśli znany) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI USPOKAJAJĄCE

midazolam (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę) midazolam AUC 8% midazolam Cmax ↑ 3%

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani midazolamu.

Wyniki te wskazują na to, że raltegrawir nie jest ani induktorem, ani inhibitorem CYP3A4, a zatem można się spodziewać, że nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4.

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS SOLNY W ŻOŁĄDKU, ZAWIERAJĄCE KATIONY METALI

lek zobojętniający kwas solny w żołądku, zawierający wodorotlenki glinu i magnezu (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC 49% raltegrawir C12 h 63% raltegrawir Cmax 44%

2 godziny przed raltegrawirem raltegrawir AUC 51% raltegrawir C12 h 56% raltegrawir Cmax 51%

2 godziny po raltegrawirze raltegrawir AUC 30% raltegrawir C12 h 57% raltegrawir Cmax 24%

6 godziny przed raltegrawirem raltegrawir AUC 13% raltegrawir C12 h 50% raltegrawir Cmax 10%

6 godzin po raltegrawirze raltegrawir AUC 11% raltegrawir C12 h 49% raltegrawir Cmax 10%

(chelatacja kationów metali)

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku, zawierające glin i magnez zmniejszają stężenia raltegrawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i (lub) magnez.

lek zobojętniający kwas solny w żołądku, zawierający wodorotlenki glinu i magnezu (raltegrawir 1 200 mg dawka pojedyncza)

12 godzin po raltegrawirze raltegrawir AUC 14% raltegrawir C24 h 58% raltegrawir Cmax 14%

(chelatacja jonów metali)

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Interakcje (mechanizm, jeśli znany) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania lek zobojętniający kwas solny w żołądku, zawierający węglan wapnia (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC 55% raltegrawir C12 h 32% raltegrawir Cmax 52%

(chelatacja kationów metali)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę).

lek zobojętniający kwas solny w żołądku, zawierający węglan wapnia (raltegrawir 1 200 mg dawka pojedyncza)

raltegrawir AUC 72% raltegrawir C24 h 48% raltegrawir Cmax 74%

12 godzin po raltegrawirze raltegrawir AUC 10% raltegrawir C24 h 57% raltegrawir Cmax 2%

(chelatacja jonów metali)

Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (1 200 mg raz na dobę).

Inne LEKI ZAWIERAJĄCE KATIONY METALI

Sole żelaza Oczekiwane: Raltegrawir AUC

(chelatowanie kationów metali)

Oczekuje się, że podane jednocześnie sole żelaza zmniejszą stężenie raltegrawiru w osoczu; przyjmowanie soli żelaza co najmniej dwie godziny od podania raltegrawiru może pozwolić na ograniczenie tego efektu. LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY H2 I INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

omeprazol (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC ↑ 37% raltegrawir C12 h ↑ 24% raltegrawir Cmax ↑ 51%

(zwiększona rozpuszczalność)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę).

famotydyna (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

raltegrawir AUC ↑ 44% raltegrawir C12 h ↑ 6% raltegrawir Cmax ↑ 60%

(zwiększona rozpuszczalność)

leki modyfikujące pH soku żołądkowego: inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol), leki blokujące receptory H2 (np. famotydyna, ranitydyna, cymetydyna) (raltegrawir 1 200 mg)

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała minimalny wpływ leków modyfikujących pH soku żołądkowego na farmakokinetykę raltegrawiru (8,8% zmniejszenie biodostępności względnej), nie miał on znaczenia statystycznego ani klinicznego

(zwiększona rozpuszczalność substancji czynnej)

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Interakcje (mechanizm, jeśli znany) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

etynyloestradiol norelgestromina (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)

etynyloestradiol AUC 2% etynyloestradiol Cmax ↑ 6% norelgestromina AUC ↑ 14% norelgestromina Cmax ↑ 29%

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani hormonalnych środków antykoncepcyjnych (zawierających pochodne estrogenu i (lub) progesteronu). OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE metadon (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę) metadon AUC ↔ metadon Cmax ↔

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani metadonu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie pierwszego trymestru ciąży wskazują, że raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie drugiego i (lub) trzeciego trymestru ciąży nie wskazują, że raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększa działanie szkodliwe na płód i (lub) noworodka. Raltegrawir w dawce 1 200 mg nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Rejestr przypadków stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w ciąży W celu monitorowania wpływu na matkę i dziecko w przypadku nieumyślnego zastosowania raltegrawiru w okresie ciąży, stworzono rejestr przypadków stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w ciąży. Zachęca się lekarzy do wpisywania pacjentek do tego rejestru.

Podejmując decyzję o zastosowaniu przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszeniu ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, jako zasadę przy ocenie bezpieczeństwa dla płodu, należy brać pod uwagę zarówno dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Raltegrawir/metabolity przenikają do mleka ludzkiego w takim stopniu, że prawdopodobny jest wpływ na karmione piersią noworodki/dzieci. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie raltegrawiru/metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność u samców i samic szczurów po podaniu dawek do 600 mg/kg mc. na dobę, które powodują 3-krotnie większą ekspozycję na produkt leczniczy w porównaniu do ekspozycji u ludzi, uzyskiwanej po podaniu zalecanych dawek.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania schematów leczenia zawierających raltegrawir u pewnej liczby pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Zawroty głowy mogą u niektórych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W randomizowanych badaniach klinicznych raltegrawir w dawce 400 mg był podawany dwa razy na dobę dorosłym pacjentom wcześniej nieleczonym (N = 547) i wcześniej leczonym (N = 462) przez okres do 96 tygodni w skojarzeniu z ustalonym lub zoptymalizowanym schematem leczenia. Kolejnych 531 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów otrzymywało raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę jednocześnie z emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru przez okres do 96 tygodni. Patrz punkt 5.1.

Najczęściej zgłaszanymi w czasie leczenia działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i ból brzucha. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zespół reaktywacji immunologicznej i wysypka. Odsetek przerwania leczenia raltegrawirem z powodu wystąpienia działań niepożądanych w badaniach klinicznych wyniósł 5% lub mniej.

Podczas stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę w okresie po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zgłaszano ciężkie działanie niepożądane, jakim jest rabdomioliza.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono, według klasyfikacji układów i narządów, działania niepożądane uznane przez badaczy za związane ze stosowaniem raltegrawiru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową), jak również działania niepożądane określone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstości występowania określono jako: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często opryszczka narządów płciowych, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie żołądka i jelit, opryszczka, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, grypa, ropień węzła chłonnego, mięczak zakaźny, zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często brodawczak skóry

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, ból węzłów chłonnych, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, neutropenia, trombocytopenia

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często zespół reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość na produkt leczniczy, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Niezbyt często

zmniejszone łaknienie

wyniszczenie, cukrzyca, dyslipidemia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiperlipidemia, żarłoczność, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zaburzenia tkanki tłuszczowej Zaburzenia psychiczne Często

Niezbyt często

niezwykłe sny, bezsenność, koszmary nocne, nietypowe zachowanie, depresja

zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, niepokój, stany splątania, obniżony nastrój, ciężka depresja, bezsenność śródnocna, zmiany nastroju, napad paniki, zaburzenia snu, myśli samobójcze, zachowania samobójcze (szczególnie u pacjentów z występującymi wcześniej chorobami psychicznymi) Zaburzenia układu nerwowego Często

Niezbyt często

zawroty głowy, ból głowy, nadpobudliwość psychoruchowa

niepamięć, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia poznawcze, zaburzenia uwagi, zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała, zaburzenie smaku, nadmierna senność, niedoczulica, letarg, zaburzenia pamięci, migrena, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, napięciowy ból głowy, drżenie, niska jakość snu Zaburzenia oka Niezbyt często zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Często

Niezbyt często

zawroty głowy

szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często kołatanie serca, bradykardia zatokowa, dodatkowe skurcze komorowe Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często dysfonia, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Często

Niezbyt często

rozdęcie brzucha, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty, niestrawność

zapalenie żołądka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, tkliwość uciskowa brzucha, dyskomfort w okolicy odbytniczo-odbytowej, zaparcia, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w nadbrzuszu, nadżerkowe zapalenie dwunastnicy, odbijanie się, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, bolesne połykanie, ostre zapalenie trzustki, wrzód żołądka, krwawienie z odbytnicy

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często

Niezbyt często

wysypka

trądzik, łysienie, trądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, wychudzenie twarzy, nadmierne pocenie się, lipoatrofia, nabyta lipodystrofia, przerost tkanki tłuszczowej, poty nocne, świerzbiączka, świąd, świąd uogólniony, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, zmiany skórne, pokrzywka, skóra pergaminowata, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból w boku, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból szyi, osteopenia, ból kończyn, zapalenie ścięgna, rabdomioliza

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często niewydolność nerek, zapalenie nerek, kamica nerkowa, moczenie nocne, torbiel nerki, zaburzenia czynności nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia, objawy menopauzalne

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Niezbyt często

zmęczenie, osłabienie, gorączka

dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, obrzęk twarzy, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, uczucie zdenerwowania, złe samopoczucie, guzek podżuchwowy, obrzęki obwodowe, ból

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową) Badania diagnostyczne Często

Niezbyt często

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, atypowe limfocyty, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej we krwi

zmniejszenie całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo, występowanie glukozy w moczu, zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, zwiększenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości, zmniejszenie liczby płytek krwi, występowanie czerwonych krwinek w moczu, zwiększenie obwodu w talii, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Niezbyt często przypadkowe przedawkowanie

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniach raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę wśród wcześniej leczonych pacjentów oraz pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy rozpoczęli terapię raltegrawirem w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, zgłoszono występowanie nowotworów złośliwych. Rodzaje i częstość występowania określonych nowotworów były takie same, jak spodziewane w populacji osób z ciężkim upośledzeniem odporności. Ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego odnotowane w tych badaniach, było zbliżone w grupach otrzymujących raltegrawir i w grupach otrzymujących porównawcze produkty lecznicze.

U pacjentów leczonych raltegrawirem obserwowano w badaniach laboratoryjnych nieprawidłowe wyniki oznaczeń aktywności kinazy kreatynowej stopnia 2-4. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono występowanie miopatii lub rabdomiolizy, lub u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia, w tym przyjmowanie innych produktów leczniczych związanych z występowaniem tego rodzaju zaburzeń (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z ogólnie uznanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość ich występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART)

może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne niewywołujące dotychczas żadnych lub tylko śladowe objawy. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

W przypadku każdego z poniższych klinicznych działań niepożądanych stwierdzono co najmniej jedno wystąpienie o przebiegu ciężkim: opryszczka narządów płciowych, niedokrwistość, zespół reaktywacji immunologicznej, depresja, zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, niewydolność nerek, przypadkowe przedawkowanie.

W badaniach klinicznych, prowadzonych u pacjentów wcześniej leczonych, w grupie otrzymującej raltegrawir i darunawir częściej obserwowano wysypkę, niezależnie od przyczyny, niż u pacjentów leczonych raltegrawirem bez darunawiru lub darunawirem bez raltegrawiru. Wysypki, które zostały uznane przez badacza za związane z podawanymi lekami, występowały jednak z podobną częstością. Częstość występowania wysypki z dowolnej przyczyny, skorygowana z uwzględnieniem ekspozycji, wyniosła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjentolat (ang. PYR, patient-years). W przypadku wysypki związanej z lekiem, wartości wyniosły odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 PYR. Wysypki obserwowane w badaniach klinicznych miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C W badaniach klinicznych brało udział 79 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, 84 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C i 8 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i C, leczonych raltegrawirem jednocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu HIV-1. Na ogół profil bezpieczeństwa stosowania raltegrawiru u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejących zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, jednakże częstość nieprawidłowości w wynikach testów AspAT i AlAT była nieco wyższa w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C.

W 96. tygodniu, u pacjentów wcześniej leczonych, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych co najmniej 2. stopnia w postaci podwyższenia aktywności AspAT, AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do wartości początkowych stwierdzono odpowiednio u 29%, 34% i 13% pacjentów ze współistniejącymi zakażeniami, leczonych raltegrawirem oraz odpowiednio u 11%, 10% i 9% wszystkich pozostałych pacjentów przyjmujących raltegrawir. W 240. tygodniu, u pacjentów wcześniej nieleczonych nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych co najmniej

stosunku do wartości początkowych stwierdzono odpowiednio u 22%, 44% i 17% pacjentów ze współistniejącymi zakażeniami, leczonych raltegrawirem oraz odpowiednio u 13%, 13% i 5% wszystkich pozostałych pacjentów przyjmujących raltegrawir.

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Raltegravir Viatris w postaci tabletek powlekanych o mocy 600 mg nie badano u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Raltegrawir podawany dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi był przedmiotem badania IMPAACT P1066, przeprowadzonego z udziałem 126 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo (patrz punkty 5.1 i 5.2). Spośród 126 pacjentów, zalecaną dawkę raltegrawiru dwa razy na dobę otrzymało 96 pacjentów.

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z lekiem, które wystąpiły do

porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych.

U jednego pacjenta wystąpiły następujące związane z produktem leczniczym kliniczne działania niepożądane 3. stopnia: pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia zachowania i bezsenność; u jednego pacjenta wystąpiła ciężka, związana z produktem leczniczym wysypka alergiczna 2. stopnia.

U jednego pacjenta wystąpiły związane z produktem leczniczym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (AspAT 4. stopnia i AlAT 3. stopnia), które uznano za ciężkie.

Niemowlęta i małe dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat W ramach badania IMPAACT P1066 raltegrawir podawany dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi był też badany u 26 niemowląt i małych dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym które wystąpiły do 48. tygodnia badania u tych 26 niemowląt i małych dzieci przyjmujących produkt leczniczy, były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych.

U jednego pacjenta wystąpiła ciężka, związana z produktem leczniczym wysypka alergiczna

Noworodki narażone na HIV-1 Do badania IMPAACT P1110 (patrz punkt 5.2) włączano noworodki urodzone w co najmniej 37 tygodniu ciąży oraz o masie ciała co najmniej 2 kg. Szesnaścioro (16) noworodków otrzymało dwie raltegrawiru w 2 pierwszych tygodniach życia, a 26 noworodkom podawano dobową dawkę przez 6 tygodni; wszystkie niemowlęta obserwowano przez okres 24 tygodni. Nie obserwowano klinicznych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu, oraz odnotowano trzy laboratoryjne działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu (jeden przypadek przemijającej neutropenii 4. stopnia u pacjenta, u którego w celu zapobiegania przekazywaniu wirusa dziecku przez matkę (PMTCT, ang. prevention ofmother to child transmission) stosowano zydowudynę, oraz dwa przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny (jeden 1. stopnia i jeden

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie są dostępne specyficzne informacje dotyczące leczenia przedawkowania raltegrawiru.

W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe, np. usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty produkt leczniczy, monitorować stan kliniczny pacjenta (z uwzględnieniem elektrokardiogramu), a także w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Należy wziąć pod uwagę fakt, że raltegrawir stosowany klinicznie ma postać soli potasowej. Nie wiadomo, w jakim stopniu możliwa jest eliminacja raltegrawiru w wyniku dializoterapii.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ01.

Mechanizm działania

Raltegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy, działającym na ludzkie wirusy upośledzenia odporności (HIV-1). Raltegrawir hamuje aktywność katalityczną integrazy, enzymu kodowanego przez HIV, który jest niezbędny do replikacji wirusa. Zahamowanie aktywności integrazy zapobiega kowalencyjnemu włączeniu, czyli integracji genomu HIV do genomu komórki gospodarza. Genom HIV, który nie został zintegrowany, nie może kierować wytwarzaniem nowych zakaźnych cząsteczek wirusa, tak więc zahamowanie integracji zapobiega rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Raltegrawir w stężeniu 31 20 nM hamuje w 95% (IC95) replikację HIV-1 (w porównaniu z hodowlą nieleczonych komórek zakażonych wirusem) w hodowli ludzkich komórek T-limfoidalnych zakażonych odmianą H9IIIB HIV-1, przystosowaną do linii komórkowej. Ponadto raltegrawir hamuje replikację wirusa w hodowli aktywowanych mitogenem ludzkich komórek jednojądrzastych z krwi obwodowej, zakażonych różnymi, pierwotnie klinicznymi izolatami HIV-1, w tym także izolatami z 5 podtypów wirusa innych niż podtyp B oraz izolatami opornymi na działanie inhibitorów odwrotnej transkryptazy i inhibitorów proteazy. W analizie jednego cyklu infekcyjnego raltegrawir wykazał działanie hamujące w odniesieniu do 23 izolatów HIV reprezentujących 5 podtypów wirusa innych niż podtyp B oraz 5 krążących form rekombinowanych, przy wartościach IC50 mieszczących się w zakresie od 5 do 12 nM.

Oporność U większości wirusów wyizolowanych od pacjentów, u których leczenie raltegrawirem zakończyło się niepowodzeniem, stwierdzono wysoki stopień oporności na raltegrawir wynikający z wystąpienia co najmniej dwóch mutacji w integrazie. U większości obserwowano mutacje identyfikujące (ang. signature mutations) w pozycji aminokwasu 155 (zamiana N155 na H), aminokwasu 148 (zamiana Q148 na H, K lub R) lub aminokwasu 143 (zamiana Y143 na H, C lub R) z co najmniej jedną dodatkową mutacją integrazy (na przykład: L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutacje identyfikujące powodują zmniejszenie wrażliwości wirusa na działanie raltegrawiru, a wystąpienie dodatkowych mutacji powoduje dalsze zmniejszenie wrażliwości na raltegrawir. Do czynników wpływających na zmniejszenie prawdopodobieństwa rozwoju oporności należały: niższa początkowa wiremia oraz stosowanie innych aktywnych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Mutacje odpowiedzialne za oporność na raltegrawir zwykle odpowiedzialne są również za oporność na elwitegrawir będący inhibitorem transferu łańcucha integrazy. Mutacje aminokwasu w pozycji 143 powodują większą oporność na raltegrawir niż elwitegrawir, natomiast mutacja E92Q powoduje większą oporność na elwitegrawir niż raltegrawir. Wirusy z mutacją aminokwasu w pozycji 148 wraz z jedną lub większą liczbą innych mutacji prowadzących do oporności na raltegrawir mogą również wykazywać klinicznie istotną oporność na dolutegrawir.

Doświadczenie kliniczne

Dowody na skuteczność raltegrawiru oparto na analizach danych z okresu 96 tygodni, pochodzących z dwóch randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo (BENCHMRK 1 oraz BENCHMRK 2, protokoły 018 oraz 019) z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, analizie danych

z okresu 240 tygodni, pochodzących z randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą z aktywnie leczoną grupą kontrolną (STARTMRK, protokół 021) z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, oraz na analizie danych z okresu 96 tygodni pochodzących z randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z aktywnie leczoną grupą kontrolną (ONCEMRK, protokół 292) z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo.

Skuteczność

Pacjenci dorośli wcześniej leczeni (400 mg dwa razy na dobę) BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (wieloośrodkowe, randomizowane badania przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo), których celem była ocena bezpieczeństwa stosowania oraz działania przeciwretrowirusowego raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, porównywanego z placebo podawanym w skojarzeniu z optymalną terapią podstawową (OBT), u pacjentów zakażonych HIV w wieku co najmniej 16 lat z udokumentowaną opornością na co najmniej 1 lek przeciwretrowirusowy z każdej z 3 grup (NRTI, NNRTI, PI). Przed randomizacją badacz wybrał rodzaj OBT w oparciu o dane z wcześniejszego leczenia oraz wyniki wykonanej w punkcie początkowym genotypowej i fenotypowej analizy oporności wirusa.

Charakterystyka demograficzna (płeć, wiek i rasa) oraz charakterystyka początkowa pacjentów były porównywalne w grupie otrzymującej raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę i w grupie placebo. Pacjenci wcześniej przyjmowali średnio 12 przeciwretrowirusowych produktów leczniczych przez średnio 10 lat. Schemat OBT uwzględniał średnio 4 przeciwretrowirusowe produkty lecznicze.

Wyniki analizy danych z okresu 48 tygodni oraz 96 tygodni Trwałe wyniki (z okresu 48 tygodni oraz 96 tygodni) dla pacjentów stosujących raltegrawir w zalecanej dawce wynoszącej 400 mg dwa razy na dobę, pochodzące z zestawienia badań BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2. Wyniki oceny skuteczności w 48. oraz 96. Tygodniu

BENCHMRK 1 i 2, dane połączone 48. tydzień 96. tydzień Parametr Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę

• OBT

Placebo + OBT Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę

• OBT

Placebo + OBT

(N = 462) (N = 237) (N = 462) (N = 237) Odsetek RNA HIV < 400 kopii/ml (95% CI) Wszyscy pacjenci† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV > 100 000 kopii/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100 000 kopii/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) Liczba komórek CD4 ≤ 50 komórek/mm3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)

50 i ≤ 200 komórek/mm3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) 200 komórek/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Wynik oceny wrażliwości (GSS) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 i powyżej 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) Odsetek RNA HIV < 50 kopii/ml: (95% CI) Wszyscy pacjenci† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV > 100 000 kopii/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100 000 kopii/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) Liczba komórek CD4 ≤ 50 komórek/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)

50 i ≤ 200 komórek/mm3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) 200 komórek/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Wynik oceny wrażliwości (GSS) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 i powyżej 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66) Średnia zmiana liczby komórek CD4 (95% CI), komórek/mm3 Wszyscy pacjenci‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV > 100 000 kopii/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100 000 kopii/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) Liczba komórek CD4 ≤ 50 komórek/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)

50 i ≤ 200 komórek/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) 200 komórek/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Wynik oceny wrażliwości (GSS) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 i powyżej 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † W przypadku osób, które nie ukończyły badania, zakłada się niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie zrezygnowali z udziału w badaniu, przypisuje się niepowodzenie leczenia. Podano odsetek pacjentów reagujących na leczenie i 95% przedziały ufności (CI). ‡ W analizie według czynników prognostycznych, niepowodzenia wirusologiczne przeniesiono na koniec badania jako procent grup < 400 i 50 kopii/ml. W analizie średniej zmiany liczby komórek CD4, w przypadku niepowodzeń wirusologicznych przyjęto wartości początkowe zgodnie z zasadą „baseline-carry-forward”. § Wskaźnik wrażliwości genotypowej (ang. Genotypic Sensitivity Score, GSS) zdefiniowano jako całkowitą liczbę doustnych leków przeciwretrowirusowych zastosowanych w ramach optymalnej terapii podstawowej (OBT), wobec których izolowane od pacjenta wirusy wykazywały wrażliwość genotypową według wyników testu oporności genotypowej. Enfuwirtyd zastosowany w schemacie OBT u pacjentów nieleczonych wcześniej enfuwirtydem zaliczono jako jeden lek aktywny w OBT. Podobnie darunawir zastosowany w schemacie OBT u pacjentów nieleczonych wcześniej darunawirem zaliczono jako jeden lek aktywny w OBT.

Stosując raltegrawir, odpowiedź wirusologiczną (przyjęto, że jeśli pacjent nie ukończył badania, oznacza to niepowodzenie leczenia) oznaczającą miano RNA HIV < 50 kopii/ml, osiągnięto u 61,7% pacjentów w 16. tygodniu, u 62,1% w 48. tygodniu i u 57,0% w 96. tygodniu. U niektórych pacjentów nastąpił nawrót wiremii pomiędzy 16. a 96. tygodniem. Czynnikami związanymi z niepowodzeniem były: wysokie początkowe miano wirusa oraz brak przynajmniej jednej silnie działającej substancji czynnej w OBT.

Zmiana leczenia na raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę) W badaniach SWITCHMRK 1 oraz SWITCHMRK 2 (protokoły 032 i 033) oceniano pacjentów zakażonych wirusem HIV poddanych terapii supresyjnej (w badaniu przesiewowym: RNA HIV < 50 kopii/ml; stały schemat leczenia w okresie > 3 miesięcy) z zastosowaniem lopinawiru w dawce 200 mg z rytonawirem w dawce 50 mg, 2 tabletki dwa razy na dobę, oraz co najmniej dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy: pacjentów losowo przydzielono w stosunku liczbowym 1:1 do grupy kontynuującej leczenie z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem, 2 tabletki dwa razy na dobę (odpowiednio n = 174 i n = 178) lub do grupy przyjmującej raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę zamiast lopinawiru z rytonawirem (odpowiednio n = 174 i n = 176). Z udziału w badaniu nie wykluczono pacjentów, u których wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem wirusologicznym, nie istniały również ograniczenia pod względem liczby poprzednich terapii przeciwretrowirusowych.

Badania te zakończono po przeprowadzeniu analizy pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności w 24. tygodniu ze względu na brak wyników wskazujących na równoważność leczenia raltegrawirem z leczeniem lopinawirem z rytonawirem. W obu badaniach, w 24. tygodniu wykazano stałą supresję RNA HIV do poziomu poniżej 50 kopii/ml u 84,4% pacjentów z grupy przyjmującej

raltegrawir w porównaniu z 90,6% pacjentów z grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem (nieukończenie leczenia = brak powodzenia terapii). Konieczność podawania raltegrawiru z dwoma innymi aktywnymi produktami leczniczymi - patrz punkt 4.4.

Pacjenci dorośli wcześniej nieleczeni (400 mg dwa razy na dobę) W badaniu STARTMRK (wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywnie leczoną grupą kontrolną) oceniano bezpieczeństwo stosowania i aktywność przeciwretrowirusową raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z efawirenzem w dawce 600 mg przed snem, w skojarzeniu z podawanymi razem emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV o mianie RNA HIV powyżej 5000 kopii/ml. Randomizacja została rozwarstwiona w badaniu przesiewowym na podstawie miana RNA HIV (≤ 50 000 kopii/ml oraz > 50 000 kopii/ml), a także statusu zależnego od wirusa zapalenia wątroby typu B lub typu C (dodatni lub ujemny).

Dane demograficzne pacjentów (płeć, wiek i rasa) oraz charakterystyka początkowa były porównywalne pomiędzy grupą przyjmującą raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę i grupą otrzymującą efawirenz w dawce 600 mg przed snem.

Wyniki analiz danych z okresu 48 tygodni oraz 240 tygodni W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności odsetek pacjentów uzyskujących wynik badania RNA HIV < 50 kopii/ml w 48. tygodniu wyniósł 241/280 (86,1%) w grupie przyjmującej raltegrawir oraz 230/281 (81,9%) w grupie otrzymującej efawirenz. Różnica w wynikach leczenia (raltegrawir - efawirenz) wynosiła 4,2% (CI 95%: -1,9; 10,3) i wykazała, że raltegrawir jest nie gorszy od efawirenzu (wartość p w odniesieniu do równoważności wynosi < 0,001). W 240. tygodniu różnica w wynikach leczenia (raltegrawir - efawirenz) wynosiła 9,5% (CI 95%: 1,7; 17,3). W Tabeli 3 przedstawiono wyniki leczenia uzyskane w 48. tygodniu oraz

400 mg dwa razy na dobę.

Tabela 3. Wyniki oceny skuteczności w 48. oraz 240. Tygodniu

Badanie STARTMRK 48. tydzień 240. tydzień Parametr Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę

Efawirenz 600 mg przed snem

Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę

Efawirenz 600 mg przed snem (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282) Badanie Odsetek RNA HIV < 50 kopii/ml (95% CI) Wszyscy pacjenci† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV > 100 000 kopii/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100 000 kopii/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) Liczba komórek CD4 ≤ 50 komórek/mm3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)

50 i ≤ 200 komórek/mm3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) 200 komórek/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Podtyp B wirusa 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Podtyp wirusa inny niż B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Średnia zmiana liczby komórek CD4 (95% CI), komórki/mm3 (95% CI) Wszyscy pacjenci‡ 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV > 100 000 kopii/ml 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ≤ 100 000 kopii/ml 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) Liczba komórek CD4 ≤ 50 komórek/mm3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386)

50 i ≤ 200 komórek/mm3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) 200 komórek/mm3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)

Podtyp B wirusa 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Podtyp wirusa inny niż B 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)

† W przypadku osób, które nie ukończyły badania, zakłada się niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie zrezygnowali z udziału w badaniu, od tej chwili przypisuje się niepowodzenie leczenia. Podano odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie i 95-procentowe przedziały ufności (CI). ‡ W przypadku analizy według czynników prognostycznych niepowodzenia wirusologiczne przeniesiono procentowo < 50 i 400 kopii/ml. W przypadku średniej zmiany liczby komórek CD4 wykorzystano analizę „carry forward” dla niepowodzenia wirusologicznego. Uwagi: analiza oparta jest na wszystkich dostępnych danych. Raltegrawir oraz efawirenz zastosowano w skojarzeniu ze schematem emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru.

Pacjenci dorośli wcześniej nieleczeni (1 200 mg [2 x 600 mg] raz na dobę) W badaniu ONCEMRK (wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywnie leczoną grupą kontrolną; Protokół 292) oceniano bezpieczeństwo stosowania i aktywność przeciwretrowirusową raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę w skojarzeniu z emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, w porównaniu do raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV o mianie RNA HIV powyżej 1 000 kopii/ml. Randomizacja została rozwarstwiona w badaniu przesiewowym na podstawie miana RNA HIV (≤ 100 000 kopii/ml oraz > 100 000 kopii/ml), a także statusu zależnego od wirusa zapalenia wątroby typu B lub typu C (dodatni lub ujemny).

Dane demograficzne pacjentów (płeć, wiek i rasa) oraz charakterystyka początkowa były porównywalne pomiędzy grupą przyjmującą raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę i grupą otrzymującą raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę.

Wyniki analiz danych z okresu 48 i 96 tygodni W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności odsetek pacjentów uzyskujących wynik badania RNA HIV < 40 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł 472/531 (88,9%) w grupie przyjmującej raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę oraz 235/266 (88,3%) w grupie otrzymującej raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Różnica w wynikach leczenia (raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę - raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę) wynosiła 0,5% (CI 95%: -4,2; 5,2) i wykazała, że raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę jest nie gorszy od raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę.

W 96. tygodniu odsetek pacjentów uzyskujących wynik badania RNA HIV < 40 kopii/ml wyniósł 433/531 (81,5%) w grupie przyjmującej raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę oraz 213/266 (80,1%) w grupie otrzymującej raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Różnica w wynikach leczenia (raltegrawir w dawce 1200 mg raz na dobę - raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę) wynosiła 1,5% (95% CI: -4,4; 7,3). W Tabeli 4 przedstawiono wyniki leczenia z okresu 48 tygodni i 96 tygodni, uzyskane w badaniu ONCEMRK.

Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności w 48. i 96. Tygodniu

Badanie ONCEMRK 48. tydzień 96. tydzień Parametr Raltegrawir 600 mg (1 200 mg raz na dobę)

Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę

Raltegrawir 600 mg (1 200 mg raz na dobę)

Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę

(N = 531) (N = 266) (N = 531) (N = 266) Odsetek RNA HIV < 40 kopii/ml (95% CI) Wszyscy pacjenci† 88,9 (85,9, 91,4) 88,3 (83,9, 91,9) 81,5 (78,0, 84,8) 80,1 (74,8, 84,7) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV > 100 000 kopii/ml 86,7 (80,0, 91,4) 83,8 (73,4, 91,3) 84,7 (77,5, 90,3) 82,9 (72,0, 90,8)

≤ 100 000 kopii/ml 97,2 (94,9, 98,7) 97,7 (94,3, 99,4) 91,9 (88,5, 94,5) 93,0 (89,1, 97,1) Liczba komórek CD4 ≤ 200 komórek/mm3 85,1 (74,3, 92,6) 87,9 (71,8, 96,6) 79,0 (66,8, 88,3) 80 (61,4, 92,3)

200 komórek/mm3 95,6 (93,2, 97,3) 94,5 (90,6, 97,1) 91,4 (88,3, 93,9) 92,2 (87,6, 95,5) Podtyp B wirusa 94,6 (91,4, 96,8) 93,7 (89,0, 96,8) 90,0 (86,0, 93,2) 88,9 (83,0, 93,3) Podtyp wirusa inny niż B 93,6 (89,1, 96,6) 93,2 (84,9, 97,8) 89,5 (84,1, 93,6) 94,4 (86,2, 98,4) Średnia zmiana liczby komórek CD4 (95% CI), komórki/mm3 (95% CI) Wszyscy pacjenci‡ 232 (215, 249) 234 (213, 255) 262 (243, 280) 262 (236, 288) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV > 100 000 kopii/ml 276 (245, 308) 256 (218, 294) 297 (263, 332) 281 (232, 329) ≤ 100 000 kopii/ml 214 (194, 235) 225 (199, 251) 248 (225, 270) 254 (224, 285) Liczba komórek CD4 ≤ 200 komórek/mm3 209 (176, 243) 209 (172, 245) 239 (196, 281) 242 (188, 296)

≤ 200 komórek/mm3 235 (216, 255) 238 (214, 262) 265 (245, 286) 265 (237, 294) Podtyp B wirusa 232 (209, 254) 240 (213, 266) 270 (245, 296) 267 (236, 297) Podtyp wirusa inny niż B 233 (205, 261) 226 (191, 261) 246 (219, 274) 259 (211, 307) † W przypadku osób, które nie ukończyły badania, zakłada się niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie zrezygnowali z udziału w badaniu, od tej chwili przypisuje się niepowodzenie leczenia. Podano odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie i 95-procentowe przedziały ufności (CI). ‡ W przypadku analizy według czynników prognostycznych niepowodzenia wirusologiczne przeniesiono procentowo < 40 kopii/ml. W przypadku średniej zmiany liczby komórek CD4 wykorzystano analizę „carry forward” dla niepowodzenia wirusologicznego. Raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę oraz raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę stosowano w skojarzeniu z emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Jak wykazano u zdrowych ochotników, którym podawano raltegrawir doustnie na czczo w dawce jednorazowej, raltegrawir wchłania się szybko, przy czym wartość tmax wynosi około 3 godziny po podaniu. Wartości AUC i Cmax raltegrawiru zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 100 mg do 1 600 mg. Wartość C12 h raltegrawiru zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 100 do 800 mg i zwiększa się trochę słabiej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 100 mg do 1 600 mg.

Podczas dawkowania raltegrawiru dwa razy na dobę, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest szybko, w ciągu około 2 dni od podania pierwszej dawki. W analizie AUC i Cmax obserwowano nieznaczną kumulację produktu leczniczego lub jej brak, natomiast w przypadku C12 h stwierdzono oznaki niewielkiej kumulacji. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności raltegrawiru.

Raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę na czczo jest również szybko wchłaniany ze średnią wartością Tmax ~ 1,5 do 2 godzin i powoduje wystąpienie ostrzejszego maksimum wchłaniania, ze skłonnością do większego Cmax w porównaniu do raltegrawiru podawanego dwa razy na dobę (1 tabletka 400 mg dwa razy na dobę). Ponadto w porównaniu do raltegrawiru w postaci 400 mg, postać 600 mg zastosowana w schemacie dawkowania 1 200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę wykazuje większą biodostępność względną (o 21 do 66%). Po wchłonięciu obie postacie raltegrawiru wykazują podobną farmakokinetykę układową. U pacjentów, którym podawano raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę, w stanie stacjonarnym AUC0-24 wynosiło 53,7 hꞏμM, C24 wynosiło 75,6 nM, a średnie Tmax wynosiło 1,50 h.

Raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę można podawać niezależnie od posiłków. W decydujących badaniach bezpieczeństwa stosowania i skuteczności raltegrawiru, prowadzonych u pacjentów zakażonych HIV produkt leczniczy podawano niezależnie od posiłków. Podawanie raltegrawiru w dawkach wielokrotnych po posiłkach o umiarkowanej zawartości tłuszczu nie wpływało na AUC raltegrawiru w stopniu znaczącym klinicznie, przy czym AUC zwiększyło się o 13% w stosunku do wartości oznaczanej na czczo. Wartość C12 h raltegrawiru była wyższa o 66%, a

wartość Cmax o 5% w przypadku podania produktu leczniczego po posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu, w porównaniu z wartościami oznaczanymi na czczo. Podawanie raltegrawiru po posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu wiązało się z około dwukrotnym zwiększeniem AUC i Cmax oraz z 4,1- krotnym zwiększeniem C12 h. Podawanie raltegrawiru po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu wiązało się ze zmniejszeniem AUC i Cmax odpowiednio o 46% i 52%; wartość C12 h w zasadzie nie uległa zmianie. Wydaje się, że pokarm zwiększa zmienność parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z wartościami oznaczanymi na czczo.

Raltegrawir w postaci tabletek 600 mg (2 x 600 mg raz na dobę) można podawać niezależnie od posiłków. Badania dotyczące wpływu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu oraz pokarmu o niskiej zawartości tłuszczu na pojedynczą dawkę wykazały, że w porównaniu do dawki 400 mg podawanej dwa razy na dobę, dawka 1 200 mg raz na dobę podlegała podobnemu lub mniejszemu wpływowi pokarmu. Podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę wraz z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu wiązało się ze zmniejszeniem AUC0-last o 42%, Cmax o 52% oraz C24 h o 16%. Podawanie posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie AUC0-ost. o 1,9%, zmniejszenie Cmax o 28% oraz zmniejszenie C24 h o 12%.

Ogólnie obserwowano znaczną zmienność parametrów farmakokinetycznych raltegrawiru. W przypadku C12h w badaniach BENCHMRK 1 i 2 współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation, CV) międzyosobniczej wyniósł 212%, a współczynnik zmienności wewnątrzosobniczej wyniósł 122%. Przyczyną takiej zmienności mogą być różnice wynikające z jednoczesnego podawania pokarmu oraz innych produktów leczniczych.

Dystrybucja

Raltegrawir w około 83% wiąże się z białkami osocza ludzkiego w zakresie stężeń od 2 do 10 μM. Raltegrawir łatwo przenika przez łożysko u szczurów, ale nie przenika w znacznym stopniu do mózgu.

W dwóch badaniach, przeprowadzonych u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 i przyjmujących raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę, raltegrawir był łatwo wykrywany w płynie mózgowordzeniowym. W pierwszym badaniu (n = 18) mediana stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła 5,8% (zakres od 1 do 53,5%) odpowiadającego mu stężenia w osoczu. W drugim badaniu (n = 16) mediana stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła 3% (zakres od 1 do 61%) odpowiadającego mu stężenia w osoczu. Te wartości median są w przybliżeniu od 3 do 6-krotnie mniejsze od wartości wolnej frakcji raltegrawiru w osoczu.

Metabolizm i wydalanie

Pozorny końcowy okres półtrwania raltegrawiru wynosi około 9 godzin, przy czym za większą część AUC odpowiada krótsza faza α-okresu półtrwania (~1 godzina). Po podaniu doustnie dawki znakowanego radioaktywnie raltegrawiru, około 51 i 32% podanej dawki wydalane było odpowiednio z kałem i moczem. W kale znajdował się tylko raltegrawir, który w większości przypuszczalnie pochodził z hydrolizy glukuronianu raltegrawiru wydzielanego do żółci, co obserwowano u zwierząt w badaniach przedklinicznych. W moczu wykryto dwa składniki – raltegrawir i glukuronian raltegrawiru, które stanowiły odpowiednio około 9 i 23% podanej dawki. We krwi krążącej znajdował się głównie raltegrawir, który stanowił około 70% całkowitej radioaktywności; pozostała radioaktywność w osoczu pochodziła z glukuronianu raltegrawiru. W badaniach z użyciem inhibitorów chemicznych wybiórczych w stosunku do izoform oraz UDP-glukuronylotransferaz (UGT) wykazujących ekspresję w cDNA stwierdzono, że UGT1A1 jest głównym enzymem warunkującym tworzenie się glukuronianu raltegrawiru. Tak więc dane wskazują na to, że raltegrawir u ludzi usuwany jest głównie w mechanizmie glukuronidacji, w której pośredniczy UGT1A1.

Polimorfizm UGT1A1 W porównaniu danych 30 osób z genotypem *28/*28 z danymi 27 osób z genotypem naturalnym („dzikim”), stosunek średnich geometrycznych (90% CI) AUC wyniósł 1,41 (0,96, 2,09), a stosunek średnich geometrycznych C12 h wyniósł 1,91 (1,43, 2,55). Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 z powodu polimorfizmu genetycznego.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Raltegravir Viatris jest dostępny wyłącznie w postaci tabletek o mocy 600 mg. Jeśli wymagana jest inna dawka, należy zastosować inne produkty zawierające raltegrawir oferujące taką możliwość (patrz punkt 4.2). Inne produkty lecznicze zawierające raltegrawir o mocy 400 mg są również dostępne w postaci tabletek do rozgryzania i żucia i granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Na podstawie wyników badania porównującego różne postaci produktu leczniczego, przeprowadzonego z udziałem zdrowych dorosłych ochotników stwierdzono, że biodostępność po podaniu doustnym w przypadku tabletki do rozgryzania i żucia oraz w przypadku granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej jest większa od obserwowanej w przypadku tabletki 400 mg. Dodatkowe informacje na temat dawkowania można znaleźć w ChPL tych produktów.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku na farmakokinetykę raltegrawiru w badanym zakresie dla raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku na farmakokinetykę raltegrawiru w badanym zakresie w badaniu ONCEMRK z zastosowaniem raltegrawiru w dawce 1 200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę.

Płeć, rasa, pochodzenie etniczne i masa ciała Nie stwierdzono u dorosłych żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnych od płci, rasy, pochodzenia etnicznego czy masy ciała w przypadku stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, oraz nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę raltegrawiru. W przypadku stosowania raltegrawiru w dawce 1 200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę, analiza farmakokinetyki populacyjnej również wykazała, że wpływ płci, rasy, pochodzenia etnicznego i masy ciała nie ma znaczenia klinicznego.

Zaburzenia czynności nerek Klirens nerkowy produktu leczniczego w postaci niezmienionej stanowi drugorzędną drogę eliminacji. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki u dorosłych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i u osób zdrowych (patrz punkt 4.2). Ze względu na to, że nie wiadomo w jakim stopniu raltegrawir jest eliminowany w wyniku dializ, należy unikać podawania produktu leczniczego przed sesją dializoterapii. Nie prowadzono badania dotyczącego dawki 1 200 mg raz na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak na podstawie wyników uzyskanych dla tabletek o mocy 400 g podawanych dwa razy na dobę nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu.

Zaburzenia czynności wątroby Raltegrawir eliminowany jest głównie w procesie glukuronidacji w wątrobie. Nie stwierdzono u dorosłych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Nie badano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę raltegrawiru (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie prowadzono badania dotyczącego dawki 1 200 mg raz na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak na podstawie wyników uzyskanych dla tabletek o mocy 400 g podawanych dwa razy na dobę, nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono niekliniczne badania toksykologiczne raltegrawiru, w tym także konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu

wielokrotnym, genotoksyczności, toksyczności rozwojowej i toksyczności u młodych u myszy, szczurów, psów i królików. Działania występujące po narażeniu przekraczającym w stopniu wystarczającym narażenie obserwowane w warunkach klinicznych wskazują na brak szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Mutagenność

W testach mutagenezy bakteryjnej (Ames) in vitro, w analizie in vitro fragmentacji DNA przez wymywanie przez filtr zasadowy ani w badaniach aberracji chromosomowej w warunkach in vitro i in vivo nie stwierdzono oznak mutagenności czy genotoksyczności.

Rakotwórczość

Badanie rakotwórczości raltegrawiru u myszy nie wykazało potencjału rakotwórczego. Podczas podawania w najwyższej dawce, wynoszącej 400 mg/kg mc./dobę u samic i 250 mg/kg mc./dobę u samców, stopień narażenia organizmu na działanie leku był zbliżony do obserwowanego podczas podawania dawki klinicznej wynoszącej 1 200 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzono występowanie nowotworowych zmian litych (rak płaskonabłonkowy) nosa lub nosogardzieli podczas podawania leku w dawce wynoszącej 300 i 600 mg/kg mc./dobę samicom i 300 mg/kg mc./dobę samcom. Te zmiany nowotworowe mogły być rezultatem miejscowej depozycji produktu leczniczego i (lub) wskutek jego wdychania, na błonach śluzowych nosa lub nosogardzieli, a następnie przewlekłego podrażnienia i stanu zapalnego, występujących podczas podawania produktu do jamy ustnej szczurów przez zgłębnik; prawdopodobnie zjawisko to ma ograniczone znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę sposób podawania produktu leczniczego przewidziany u ludzi. Po podaniu dawki NOAEL stopień narażenia na działanie produktu leczniczego był podobny, jak podczas podawania dawki klinicznej wynoszącej 1 200 mg na dobę. Wyniki standardowych badań genotoksyczności, oceniających działanie mutagenne i klastogenne, były ujemne.

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksyczności rozwojowej u szczurów i królików, raltegrawir nie wykazywał działań teratogennych. U płodów samic szczurów, u których określone na podstawie wartości AUC0-24 h narażenie na raltegrawir około 4,4-krotnie przekraczało narażenie występujące u ludzi, przyjmujących zalecaną dawkę dla ludzi (ang. recommended human dose, RHD), obserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania dodatkowych żeber, wariant w normalnym procesie rozwoju. Nie stwierdzono toksyczności rozwojowej w przypadku narażenia 3,4-krotnie przekraczającego narażenie występujące u ludzi, przyjmujących RHD. Nie obserwowano podobnych wyników w badaniach na królikach.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Wapnia siarczan dwuwodny Celuloza mikrokrystaliczna (101) Celuloza mikrokrystaliczna (UF-702) Celuloza mikrokrystaliczna (102) Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Otoczka Alkohol poliwinylowy – częściowo hydrolizowany

Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

24 miesiące

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą ze środkiem osuszającym w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC-Aluminium w tekturowych pudełkach po 60 tabletek. Blistry OPA/Aluminium/PVC-Aluminium podzielne na dawki pojedyncze w tekturowych pudełkach po 60 x 1 tabletek.

Białe butelki z HDPE ze środkiem osuszającym, z białą, nieprzezroczystą zakrętką z PP, z aluminiową uszczelką indukcyjną w tekturowych pudełkach po 60 lub 180 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia

Pozwolenie nr 29186

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.07.2025

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01/2026