Dabigatran Etexilate Viatris, 75 mg, Kapsułki twarde

Dabigatran Etexilate Viatris, 75 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera dabigatran eteksylan w postaci mezylanu, co odpowiada 75 mg dabigatranu eteksylanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Twarda kapsułka z hypromelozy w rozmiarze 1 (około 19 mm) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem, wypełniona peletkami w kolorze od jasnożółtego do żółtawego, z nadrukiem „VTRS" nad „DC75" wykonanym czarnym tuszem na wieczku i korpusie.

4.1 Wskazania do stosowania

Pierwotna profilaktyka epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko jest w stanie połykać miękkie pokarmy do wieku poniżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Dabigatran Etexilate Viatris w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które są w stanie połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania należy przepisać w oparciu o masę ciała i wiek dziecka.

Istnieją inne, odpowiednie dla wieku postaci farmaceutyczne produktów leczniczych zawierających dabigatran eteksylan przeznaczone do leczenia dzieci w wieku poniżej 8 lat. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może być konieczna zmiana przepisanej dawki.

Profilaktyka pierwotna ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu i czas trwania leczenia w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czasu trwania terapii w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej

Rozpoczęcie leczenia w dniu operacji 1-4 godziny po zakończeniu operacji

Dawka podtrzymująca, począwszy od pierwszego dnia po operacji

Okres stosowania dawki podtrzymującej

Pacjenci po planowym zabiegu endoprotezoplastyki stawu kolanowego jedna kapsułka 110 mg dabigatranu eteksylanu

220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 110 mg

10 dni

Pacjenci po planowym zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego 28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL 30-50 mL/minutę) jedna kapsułka 75 mg dabigatranu eteksylanu

150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 75 mg

10 dni (endoprotezoplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (endoprotezoplastyka stawu biodrowego) Pacjenci otrzymujący jednocześnie werapamil*, amiodaron, chinidynę Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

*W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie werapamilem, patrz punkt „Szczególne grupy pacjentów”.

W przypadku obu operacji należy odroczyć rozpoczęcie leczenia, jeśli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu operacji, należy je rozpocząć od podawania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej mogą często występować zaburzenia czynności nerek: • Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL), aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). • Czynność nerek należy również ocenić w przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemii, odwodnienia oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).

Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcrofta-Gaulta.

Pominięcie dawki produktu leczniczego

Zaleca się kontynuowanie przyjmowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia.

Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych pojedynczych dawek.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z leczenia dabigatranem eteksylanem na pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe: Zaleca się odczekanie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).

Z podawanych pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć na 0-2 godziny przed planowanym terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną (ang. Unfractionated Heparin, UFH)) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Należy zmniejszyć dawkę zgodnie z zaleceniami w tabeli 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i te produkty lecznicze należy przyjmować w tym samym czasie.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy są jednocześnie leczeni werapamilem, należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Masa ciała

Doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce u pacjentów o masie ciała <50 kg lub >110 kg są bardzo ograniczone. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i farmakokinetycznych dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2), ale zalecany jest ścisły nadzór kliniczny (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: pierwotna

profilaktyka ŻChZZ u pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni. W przypadku profilaktyki nawrotu ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po wcześniejszej terapii. Kapsułki dabigatranu eteksylanu należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien być jak najbardziej zbliżony do 12 godzin.

Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta, zgodnie z danymi przedstawionymi w tabeli 2. Dawkę należy dostosować do masy ciała i wieku w trakcie leczenia.

Dla masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała w kilogramach (kg) i wieku pacjenta w latach Zakresy masy ciała i wieku Dawka pojedyncza w mg

Całkowita dawka dobowa w mg Masa ciała w kg Wiek w latach

11 do <13 8 do <9 75 150 13 do <16 8 do <11 110 220 16 do <21 8 do <14 110 220 21 do <26 8 do <16 150 300 26 do <31 8 do <18 150 300 31 do <41 8 do <18 185 370 41 do <51 8 do <18 220 440 51 do <61 8 do <18 260 520 61 do <71 8 do <18 300 600 71 do <81 8 do <18 300 600

81 10 do <18 300 600 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg

Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) za pomocą wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy sprawdzić w lokalnym laboratorium).

Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży z eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR ≥50 mL/minutę/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.

Podczas leczenia należy oceniać czynność nerek w określonych sytuacjach klinicznych, gdy

podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. w hipowolemii, odwodnieniu oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych itp.).

Czas stosowania

Czas trwania leczenia należy dostosować do indywidualnych potrzeb w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Pominięcie dawki leku

Zapomnianą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć zapomnianą dawkę. Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią objawy ze stronu przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z leczenia dabigatranem eteksylanem na pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe: Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).

Z podawanych pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć na 0-2 godziny przed terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia produktu leczniczego w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną (UFH)) (patrz punkt 4.5).

Z leczenia dabigatranem eteksylanem na antagonistów witaminy K (ang. Vitamin K antagonists, VKA): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu. Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. international normalised ratio, INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu można rozpocząć, gdy tylko wskaźnik INR osiągnie wartość <2,0.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, w celu ułatwienia ich przedostania się do żołądka. Pacjentów należy poinstruować, aby nie otwierali kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów • eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży • Czynne, klinicznie istotne krwawienie • Zmiana chorobowa lub stan medyczny, które uważa się za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, przebyty ostatnio krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. • Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, apiksabanem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności, takich jak zmiana leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) • Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby, która może mieć niekorzystny wpływ na przeżycie • Jednoczesne leczenie następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem stosowanym ogólnoustrojowo, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i produktem leczniczym złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir/pibrentaswir (patrz punkt 4.5) • Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Dabigatran eteksylan należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia lub przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. W przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.

W przypadku dorosłych pacjentów w sytuacjach zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to podanie świeżej krwi pełnej lub osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratów rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9).

Stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a także występowanie zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Czynniki ryzyka

W tabeli 3 podsumowano czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 3: Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynnik ryzyka Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥75 lat

Czynniki zwiększające stężenie dabigatranu w osoczu Główne: • Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/minutę CrCL) • Silne inhibitory P-gp (patrz punkty 4.3 i 4.5) • Jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. amiodaronu, werapamilu, chinidyny i tikagreloru; patrz punkt 4.5)

Dodatkowe: • Mała masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) • ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak klopidogrel • NLPZ • SSRI lub SNRI • Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Choroby/zabiegi związane ze szczególnym ryzykiem krwotoku • Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi • Małopłytkowość lub zaburzenia czynnościowe płytek krwi • Niedawna biopsja, duży uraz • Bakteryjne zapalenie wsierdzia • Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie było badane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych, patrz także punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Występowanie zmian chorobowych, stany medyczne, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem wewnątrzczaszkowym (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisły nadzór kliniczny

Zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występowania połączonych czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami Pgp), a szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów leczonych jednocześnie NLPZ zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia (patrz punkt 4.5).

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek (patrz także punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia należy przerwać leczenie, określić źródło krwawienia i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumabu) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP). W przypadku dzieci i młodzieży należy przestrzegać lokalnych zaleceń podanych w drukach informacyjnych inhibitorów pompy protonowej.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Chociaż ten produkt leczniczy zasadniczo nie wymaga rutynowego monitorowania efektu przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, ale uzyskane wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na zmienność między testami (patrz punkt 5.1). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie daje wiarygodnych wyników u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać testów INR.

W tabeli 4 przedstawiono wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Nie są znane odpowiednie wartości progowe dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

Tabela 4: Wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów mogące wskazywać na zwiększone ryzyku krwawienia.

Badanie (wartość minimalna) Wartość progowa

dTT [ng/mL] >67 ECT [x-krotność górnej granicy normy] Brak danych APTT [x-krotność górnej granicy normy] >1,3 INR Nie należy wykonywać

Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Można rozważyć stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, jeśli wyniki badań dTT, ECT lub APTT u pacjenta nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i interwencje

Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego interwencje chirurgiczne mogą wymagać czasowego odstawienia dabigatranu eteksylanu.

Należy zachować ostrożność w przypadku czasowego przerwania leczenia z powodu interwencji i zaleca się monitorowanie efektu przeciwzakrzepowego. Klirens dabigatranu u pacjentów z niewydolnością nerek może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to rozważyć przed rozpoczęciem jakichkolwiek zabiegów. W takich przypadkach badanie krzepliwości (patrz punkty

4.4 i 5.1) może pomóc określić, czy hemostaza jest nadal zaburzona.

Zabiegi chirurgiczne w trybie nagłym lub pilne zabiegi

Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie leczenia dabigatranem naraża pacjentów na ryzyko zakrzepicy związane z ich chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem można wznowić 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, jeśli stan kliniczny pacjenta jest stabilny i uzyskano odpowiednią hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/interwencje w stanach podostrych

Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Jeśli to możliwe, zabieg chirurgiczny/interwencję należy opóźnić o co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli operacji nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może wzrosnąć. Należy ocenić ryzyko krwawienia względem pilności interwencji.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości należy odstawić dabigatran eteksylan co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych, w których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć odstawienie dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W tabeli 5 podsumowano zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Tabela 5: Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

Czynność nerek (CrCL w mL/minutę)

Szacowany okres półtrwania (godziny)

Stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać przed planowym zabiegiem chirurgicznym. Duże ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny Standardowe ryzyko

≥80 ~13 2 dni wcześniej 24 godziny wcześniej ≥50-<80 ~15 2-3 dni wcześniej 1-2 dni wcześniej ≥30-<50 ~18 4 dni wcześniej 2-3 dni wcześniej (>48 godzin)

Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6: Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży

Czynność nerek (eGFR w mL/minutę/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem

80 24 godziny wcześniej 50–80 2 dni wcześniej <50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie podpajęczynówkowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą wymagać pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaka rdzeniowego lub zewnątrzoponowego może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz długotrwałego stosowania cewników zewnątrzoponowych. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Ta grupa pacjentów wymaga częstej obserwacji pod kątem neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę.

Pacjentów z ryzykiem krwawienia lub pacjentów z ryzykiem nadmiernej ekspozycji na produkt leczniczy, zwłaszcza pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz także tabela 3), należy leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjenci z grupy dużego ryzyka zgonu w następstwie zabiegu chirurgicznego i z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Operacja złamania szyjki kości udowej

Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych operacji złamania szyjki kości udowej. Dlatego leczenie w tej grupie nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych >2 GGN zostali wykluczeni z udziału w głównych badaniach. Brak jest doświadczeń w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby lub choroby wątroby, które mogą mieć niekorzystny wpływ na przeżycie, stanowią przeciwwskazanie do leczenia (patrz punkt 4.3).

Interakcje z induktorami P-gp

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie induktorów P-gp spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu w osoczu i należy unikać ich jednoczesnego podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych antykoagulantów (ang. Direct acting Oral Anticoagulant, DOAC), w tym dabigatranu eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności w przypadku pacjentów z potrójnym wynikiem dodatnim (oznaczenia w kierunku antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta2-glikoproteinie I), leczenie lekami z grupy DOAC może być związane ze zwiększoną częstością nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową (ŻChZZ u dzieci i młodzieży)

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z aktywną chorobą nowotworową są ograniczone.

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo szczególnych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, u których wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć zastosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylanu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu.

Jeśli nie określono inaczej, w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny (poszukiwanie objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu - odpowiednio - 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz - odpowiednio - 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym doustnym podaniu dawki 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Gdy dabigatran eteksylan i dronedaron były podawane w tym samym czasie, całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu wzrosły - odpowiednio - około 2,4-krotnie i 2,3- krotnie po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz - odpowiednio - około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można oczekiwać podobnego działania jak w przypadku ketokonazolu. Glekaprewir/ pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze skojarzeniem o ustalonej dawce zawierającym inhibitory P-gp glekaprewir/pibrentaswir zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że takrolimus wykazuje podobne działanie hamujące na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) sugerują, że działanie hamujące P-gp takrolimusu jest słabsze niż obserwowane w przypadku silnych inhibitorów P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4) Werapamil Gdy dabigatran eteksylan (150 mg) był podawany jednocześnie ze stosowanym doustnie werapamilem, wartości Cmax i AUC dabigatranu były zwiększone, ale wielkość tej zmiany różniła się w zależności od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran zaobserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5- krotnie). Efekt zmniejszał się stopniowo po podaniu postaci leku w postaci o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) lub po podaniu wielokrotnych dawek werapamilu (wzrost Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie).

Nie zaobserwowano istotnej interakcji w przypadku podania werapamilu 2 godziny po przyjęciu dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 1,1-krotny i AUC około 1,2-krotny). Wynika to z pełnego wchłonięcia dabigatranu po 2 godzinach.

Amiodaron W przypadku jednoczesnego podania dabigatranu eteksylanu z pojedynczą doustną dawką 600 mg amiodaronu stopień i szybkość wchłaniania amiodaronu i jego aktywnego metabolitu DEA pozostawały zasadniczo niezmienione. Wartości AUC i Cmax dabigatranu były zwiększone - odpowiednio - około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji może utrzymywać się przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty

4.2 i 4.4).

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do uzyskania całkowitej dawki 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez niej. Wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio - odpowiednio - 1,53-krotnie i 1,56-krotnie podczas jednoczesnego stosowania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost AUC około 1,19-krotny i Cmax około 1,15-krotny. Tikagrelor W przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dabigatranu zwiększały się - odpowiednio - 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę obserwuje się 1,56-krotny i 1,46-krotny wzrost ekspozycji na dabigatran wyrażony - odpowiednio - wartościami Cmax i AUC.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu

• odpowiednio - 1,49-krotnie i 1,65-krotnie, w porównaniu z podawaniem samego dabigatranu eteksylanu. Gdy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru została podana 2 godziny po przyjęciu 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zmniejszył się i wyniósł - odpowiednio
• 1,27-krotność i 1,23-krotność w porównaniu z podaniem samego dabigatranu eteksylanu. Takie rozłożone w czasie przyjmowanie leków jest zalecanym sposobem rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg zwiększało skorygowane wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu - odpowiednio -1,26-krotnie i 1,29-krotnie, w porównaniu z dabigatranem eteksylanem podawanym w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również w pewnym stopniu hamuje aktywność P-gp, ale nie był oceniany w badaniach klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.

Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania np. ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu.

Wstępne wcześniesze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję - odpowiednio - o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszył się, powodując ekspozycję na dabigatran zbliżoną do wartości referencyjnej w 7. dniu po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano dalszego wzrostu biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie jest zalecane równoczesne stosowanie

np. rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy

Wpływają one na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie zostało zbadane i z tego względu nie jest zalecane.

Substrat P-gp

Digoksyna W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 zdrowych osób, w którym dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną, nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na digoksynę ani klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie dotyczące następujących leków, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparins, LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, dezyrudyna), leki trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3) oraz produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3).

Tabela 8: Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ Wykazano, że podawanie leków z grupy NLPZ w celu krótkotrwałego leczenia bólu podczas stosowania dabigatranu eteksylanu nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Przy długotrwałym stosowaniu w badaniu klinicznym fazy III porównującym stosowanie dabigatranu z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem, jak i z warfaryną. Klopidogrel U młodych, zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z klopidogrelem w monoterapii. Ponadto wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu oraz pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po podaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrosły o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Jednoczesne stosowanie ASA i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko jakiegokolwiek krwawienia z 12% do 18% i 24% w przypadku stosowania ASA w dawce - odpowiednio - 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH)

Nie badano jednoczesnego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie z 3-dniowego leczenia enoksaparyną podawaną podskórnie w dawce 40 mg raz na dobę, 24 godziny po podaniu ostatniej dawki enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieznacznie mniejsza niż po podaniu dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Większą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu z aktywnością po stosowaniu samego dabigatranu eteksylanu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie ma znaczenia klinicznego. Wstępne leczenie enoksaparyną nie miało istotnego wpływu na wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem.

Inne interakcje

Tabela 9: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich leczonych grupach w badaniu klinicznym fazy III porównującym stosowanie dabigatranu z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY).

Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych, a jednoczesne leczenie IPP nie wydawało się zmniejszać skuteczności dabigatranu eteksylanu. Ranitydyna Podawanie ranitydyny w połączeniu z dabigatranem eteksylanem nie miało klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się powiązanych z tych mechanizmem interakcji innych produktów leczniczych z dabigatranem.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować dabigatranu eteksylanu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia dabigatranem eteksylanem.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała (stanowiącej 5-krotność całkowitej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samców. W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających 5- do 10-krotnie większej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i przeżywalności zarodka/płodu, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodu. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca 4-krotnie większej ekspozycji osoczowej niż ekspozycja u pacjentów).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dabigatran eteksylan był oceniany w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów; w tym około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.

W kontrolowanych badaniach dotyczących profilaktyki ŻChZZ z zastosowaniem aktywnego leczenia, 6 684 pacjentów leczono dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę.

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były krwawienia występujące u około 14% pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z rany) wyniosła mniej niż 2%.

Mimo rzadkiej częstości występowania w badaniach klinicznych, mogą wystąpić duże lub ciężkie krwawienia, które niezależnie od lokalizacji mogą prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Często Niedokrwistość Niezbyt często Zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często Małopłytkowość Rzadko Neutropenia Częstość nieznana Agranulocytoza Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Pokrzywka Rzadko Wysypka Rzadko Świąd Rzadko Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko Zaburzenia naczyniowe Krwiak Niezbyt często Krwotok z rany Niezbyt często Krwotok Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Niezbyt często Krwioplucie Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Krwotok z odbytu Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Biegunka Niezbyt często Nudności Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Wrzód przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie przełyku Rzadko

Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko Choroba refluksowa przełyku Rzadko Ból brzucha Rzadko Niestrawność Rzadko Dysfagia Rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby/ nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Niezbyt często Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok śródskórny Niezbyt często Łysienie Częstość nieznana

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Częstość występowania Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie dostawowe Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Krwista wydzielina Rzadko Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok pourazowy Niezbyt często Krwiak pozabiegowy Niezbyt często Krwotok pozabiegowy Niezbyt często Wydzielina pooperacyjna Niezbyt często Wydzielina z rany Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko Procedury medyczne i chirurgiczne Drenaż rany Rzadko Drenaż po zabiegu Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje krwotoczne

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, oznaczenia laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne w wykrywaniu utajonego krwawienia. Ryzyko krwawienia może być zwiększone w niektórych grupach pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs.

W przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwotoczne, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Dlatego też przy ocenie stanu każdego pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

W tabeli 11 przedstawiono liczbę (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w czasie leczenia we wskazaniu: pierwotna profilaktyka ŻChZZ po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w zależności od dawki.

Tabela 11: Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

Dabigatran eteksylan 150 mg N (%)

Dabigatran eteksylan 220 mg N (%)

Enoksaparyna N (%)

Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0) Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)

Jakiekolwiek krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulocytoza i neutropenia Agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko w okresie po dopuszczeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i profilaktyce nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach III fazy (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie 328 dzieci i nastolatków było leczonych dabigatranem eteksylanem. Pacjenci otrzymywali dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku i w dawkach dostosowanych do wieku i masy ciała.

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci będzie taki sam jak u osób dorosłych.

Działania niepożądane wystąpiły łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w ramach profilaktyki nawrotu ŻChZZ.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ i profilaktyki nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Są one uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 12: Działania niepożądane

Częstość występowania Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Niezbyt często Małopłytkowość Często Zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często

Częstość występowania Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Krwiak Często Krwotok Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Ból brzucha Niezbyt często Biegunka Często Niestrawność Często Nudności Często Krwotok z odbytu Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Częstość nieznana Wrzód przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie przełyku Częstość nieznana

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Choroba refluksowa przełyku Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby/ nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby

Częstość nieznana

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Często

Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok śródskórny Niezbyt często Łysienie Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie dostawowe Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowopłciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często

Częstość występowania Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania Częstość nieznana Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok pourazowy Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Częstość nieznana

Reakcje krwotoczne

W dwóch badaniach III fazy dotyczących leczenia ŻChZZ i profilaktyki nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży, łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne krwawienie, inne niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) niewielkie krwawienie. Częstość występowania krwawień była ogólnie większa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat): 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania, testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany ilościowy test dTT lub powtarzane pomiary dTT pozwalają przewidzieć czas, w którym zostaną osiągnięte określone stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymywać odpowiednią diurezę. Ze względu na mały stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy; istnieją ograniczone doświadczenia kliniczne wykazujące przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych

W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem i zbadać źródło krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, takie jak chirurgiczna hemostaza i uzupełnienie objętości krwi, według decyzji lekarza prowadzącego.

Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający

(idarucyzumab) antagonizujący farmakodynamiczne działanie dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Można rozważyć podanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane potwierdzające rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, lecz dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, a także na temat możliwego ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania układu krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych wyników. Należy również rozważyć podawanie koncentratów płytek krwi w przypadku występowania małopłytkowości lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych. Wszelkie leczenie objawowe powinno być prowadzone według uznania lekarza.

W przypadku dużych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji ze specjalistą zajmującym się leczeniem zaburzeń krzepnięcia, w zależności od lokalnych możliwości.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory trombiny, kod ATC: B01AE07.

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest małocząsteczkowym prolekiem, który nie wykazuje żadnej aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu jest szybko wchłaniany i przekształcany do dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę w osoczu i wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną w osoczu. Ponieważ trombina (proteaza serynowa) umożliwia przekształcenie fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia, jej zahamowanie zapobiega powstaniu skrzepu. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek krwi indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania in vivo i ex vivo na zwierzętach wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym w różnych zwierzęcych modelach zakrzepicy.

Na podstawie badań II fazy stwierdzono, że istnieje wyraźna korelacja między stężeniem dabigatranu w osoczu a stopniem działania przeciwzakrzepowego. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (TT), ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie TT w rozcieńczonym osoczu (dTT) umożliwia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać ze stężeniami przewidywanymi. Gdy skalibrowane badanie dTT daje wynik stężenia dabigatranu w osoczu na poziomie lub poniżej granicy kwantyfikacji, należy rozważyć wykonanie dodatkowego badania krzepnięcia, takiego jak TT, ECT lub APTT.

Badanie ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Test APTT jest powszechnie dostępny i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Test APTT ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do

precyzyjnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, zwłaszcza przy dużych stężeniach dabigatranu w osoczu. Chociaż wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, wysoka wartość APTT wskazuje, że u pacjenta występuje antykoagulacja.

Ogólnie można założyć, że powyższe pomiary aktywności przeciwzakrzepowej mogą odzwierciedlać stężenia dabigatranu i dostarczać wskazówek do oceny ryzyka krwawienia, tj. przekroczenie 90. percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie parametru krzepnięcia, np. APTT, mierzonego przy stężeniu minimalnym (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 4), jest uważane za związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Profilaktyka pierwotna ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym (po

i mieściła się w zakresie 35,2-162 ng/mL (25.-75. percentyl). Średnia geometryczna najmniejszego stężenia dabigatranu, mierzona pod koniec okresu dawkowania (tj. 24 godziny po podaniu dawki 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/mL i mieściła się w zakresie 13,0-35,7 ng/mL (25.-

W dedykowanym badaniu przeprowadzonym wyłącznie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/minutę) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzona pod koniec okresu dawkowania, wynosiła średnio 47,5 ng/mL i mieściła się w zakresie 29,6-72,2 ng/mL (25.-75. percentyl).

U pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 220 mg raz na dobę w ramach profilaktyki ŻChZZ po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, • 90. percentyl stężenia dabigatranu w osoczu wynosił 67 ng/mL, mierzony przy najmniejszym stężeniu (20-28 godzin po podaniu poprzedniej dawki) (patrz punkty 4.4 i 4.9), • 90. percentyl APTT mierzony przy najmniejszym stężeniu (20-28 godzin po podaniu poprzedniej dawki) wynosił 51 sekund, co stanowi 1,3-krotność górnej granicy normy.

Nie mierzono ECT u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 220 mg raz na dobę w ramach profilaktyki ŻChZZ po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic między pacjentami rasy kaukaskiej, Afroamerykanami, Latynosami, Japończykami lub Chińczykami.

Badania kliniczne dotyczące profilaktyki ŻChZZ po dużych zabiegach endoprotezoplastyki

W 2 dużych randomizowanych, potwierdzających dawkę badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych pacjenci poddawani planowym dużym operacjom ortopedycznym (jedno badanie dotyczyło zabiegów endoprotezoplastyki stawu kolanowego, a drugie - zabiegów endoprotezoplastyki stawu biodrowego) otrzymywali 75 mg lub 110 mg dabigatranu eteksylanu w ciągu 1-4 godzin od operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę po zapewnieniu hemostazy lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu poprzedzającym operację, a następnie codziennie. W badaniu RE-MODEL (endoprotezoplastyka stawu kolanowego) leczenie trwało 6-10 dni, a w badaniu RE-NOVATE (endoprotezoplastyka stawu biodrowego) 28-35 dni. Łącznie leczono odpowiednio 2 076 pacjentów (staw kolanowy) i 3 494 (staw biodrowy).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach było połączenie wszystkich

epizodów ŻChZZ (w tym zatorowość płucna [ZP], proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich [ZŻG], niezależnie od tego, czy objawowa czy bezobjawowa, wykryta w rutynowej wenografii) oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowym punktem końcowym było połączenie poważnych epizodów ŻChZZ (w tym ZP i proksymalna ZŻG, niezależnie od tego, czy objawowa czy bezobjawowa, wykryta w rutynowej wenografii) oraz zgonów związanych z ŻChZZ; ten punkt końcowy uznano za bardziej istotny klinicznie. Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg było statystycznie co najmniej równoważne do działania enoksaparyny pod względem wszystkich epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. Estymacja punktowa częstości występowania poważnych epizodów ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ dla dawki 150 mg była nieco gorsza niż w przypadku enoksaparyny (tabela 13). Lepsze wyniki zaobserwowano w przypadku dawki 220 mg, gdzie estymacja punktowa poważnych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż w przypadku enoksaparyny (tabela 13).

Badania kliniczne zostały przeprowadzone na populacji pacjentów w wieku średnio >65 lat.

W badaniach klinicznych fazy 3 nie stwierdzono różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pomiędzy mężczyznami i kobietami.

W badanej populacji pacjentów w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51% osób występowało współistniejące nadciśnienie tętnicze, 9% - cukrzyca, u 9%

• choroba wieńcowa, a u 20% stwierdzono niewydolność żylną w wywiadzie. Żadna z tych chorób nie wpływała na działanie dabigatranu w profilaktyce ŻChZZ lub zmniejszaniu częstości krwawień.

Dane dotyczące punktu końcowego obejmującego poważne epizody ŻChZZ i zgony związane z ŻChZZ były jednorodne w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności i zostały przedstawione w tabeli 13.

Dane dotyczące punktu końcowego obejmującego wszystkie epizody ŻChZZ i zgony z dowolnej przyczyny przedstawiono w tabeli 14. Dane dotyczące potwierdzonych punktów końcowych obejmujących duże krwawienia przedstawiono w tabeli 15 poniżej.

Tabela 13: Analiza poważnych epizodów ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ w trakcie leczenia w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących chirurgii ortopedycznej

Badanie Dabigatran eteksylan 220 mg Dabigatran eteksylan 150 mg Enoksaparyna 40 mg RE-NOVATE (staw biodrowy)

N 909 888 917

Częstość występowania zdarzeń (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)

Współczynnik ryzyka w porównaniu z enoksaparyną 0,78 1,09

95% CI 0,48, 1,27 0,70, 1,70

RE-MODEL (staw kolanowy) N 506 527 511

Częstość występowania zdarzeń (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)

Współczynnik ryzyka w porównaniu z enoksaparyną 0,73 1,08

95% CI 0,36, 1,47 0,58, 2,01

Tabela 14: Analiza wszystkich epizodów ŻChZZ i zgonów z dowolnej przyczyny w trakcie leczenia w badaniach RE-NOVATE i RE-MODEL dotyczących chirurgii ortopedycznej

Badanie Dabigatran eteksylan 220 mg Dabigatran eteksylan 150 mg Enoksaparyna 40 mg RE-NOVATE (staw biodrowy) N 880 874 897 Częstość występowania zdarzeń (%)

53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)

Współczynnik ryzyka w porównaniu z enoksaparyną

0,9 1,28

95% CI (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (staw kolanowy)

N 503 526 512

Częstość występowania zdarzeń (%)

183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)

Współczynnik ryzyka w porównaniu z enoksaparyną

0,97 1,07

95% CI (0,82, 1,13) (0,92, 1,25)

Tabela 15: Duże incydenty krwawienia w zależności od leczenia w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE

Badanie Dabigatran eteksylan 220 mg Dabigatran eteksylan 150 mg Enoksaparyna 40 mg RE-NOVATE (staw biodrowy) Liczba leczonych pacjentów N 1 146 1 163 1 154

Liczba dużych krwawień N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

RE-MODEL (staw kolanowy) Liczba lecznych pacjentów N 679 703 694

Liczba dużych krwawień N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Badania kliniczne dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca

W badaniu II fazy oceniano dabigatran eteksylan i warfarynę łącznie u 252 pacjentów po przebytej niedawno operacji wszczepienia zastawki mechanicznej (tj. w trakcie obecnego pobytu w szpitalu)

oraz u pacjentów, którzy przeszli operację wszczepienia mechanicznej zastawki serca ponad trzy miesiące temu. W przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu zaobserwowano więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów i objawowej/bezobjawowej zakrzepicy sztucznej zastawki) oraz więcej zdarzeń krwotocznych niż w przypadku stosowania warfaryny. U pacjentów we wczesnym okresie pooperacyjnym duże krwawienia objawiały się głównie jako krwotoczne wysięki osierdziowe, szczególnie u pacjentów, którzy wcześnie rozpoczęli stosowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne dotyczące profilaktyki ŻChZZ po dużych zabiegach endoprotezoplastyki

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dabigatranu eteksylanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym we wskazaniu do pierwotnej profilaktyki ŻChZZ u pacjentów poddanych planowemu zabiegowi endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardową metodą leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Badanie zostało zaprojektowane jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych, mającym na celu potwierdzenie co najmniej równoważności (ang. non-inferiority). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy stosującej odpowiednią dla wieku postać farmaceutyczną (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub do grupy otrzymującej standardowe leczenie obejmujące heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) lub antagonistów witaminy K (VKA) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie skrzepliny, nie nastąpił nawrót ŻChZZ, ani nie stwierdzono zgonu związanego z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały aktywne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień wewnątrzczaszkowy.

Łącznie randomizacji poddano 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem, a 90 pacjentów standardową metodą leczenia (1 zrandomizowany pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.

Spośród 267 randomizowanych pacjentów 81 pacjentów (45,8%) w grupie stosującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2%) w grupie stosującej standardowe leczenie spełniło kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie skrzepliny, brak nawrotu ŻChZZ i brak zgonu związanego z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała co najmniej równoważność dabigatranu eteksylanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Spójne wyniki obserwowano również ogółem w podgrupach: nie stwierdzono istotnych różnic w efektach leczenia w podgrupach wyodrębnionych według wieku, płci, regionu i występowania niektórych czynników ryzyka. W 3 różnych grupach wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w grupach stosujących dabigatran eteksylan i standardowe leczenie wynosił odpowiednio 13/22 (59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów od urodzenia do <2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) dla pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) dla pacjentów w wieku od 12 do <18 lat.

Potwierdzone duże krwawienia zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie otrzymującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego dużego krwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie stosującej dabigatran eteksylan i u 22 pacjentów (24,4%) w grupie otrzymującej leczenie standardowe potwierdzono wystąpienie jakiegokolwiek krwawienia, z których większość sklasyfikowano jako małe krwawienie. Złożony punkt końcowy w postaci potwierdzonego

dużego krwawienia lub klinicznie istotnego krwawienia innego niż duże (podczas leczenia) odnotowano u 6 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej dabigatran eteksylan i u 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe.

Przeprowadzono otwarte, prospektywne, kohortowe, wieloośrodkowe badanie III fazy w jednej grupie (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w profilaktyce nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Do badania mogli być włączani pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonej ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekanylub roztwór doustny) i w dawkach dostosowanych do wieku i masy ciała do czasu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub maksymalnie do 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót VTE, duże i małe krwawienia oraz śmiertelność (ogólną i związaną ze zdarzeniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) po 6 i 12 miesiącach. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję orzekającą nieznającą przydziału pacjentów do grup terapeutycznych. Ogółem do badania włączono 214 pacjentów, w tym 162 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat) i 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do poniżej 2 lat). W trakcie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił potwierdzony przez komisję orzekającą nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Zdarzenia krwotoczne potwierdzone przez komisję orzekającą w trakcie leczenia zgłoszono u 48 pacjentów (22,5%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość zdarzeń krwotocznych stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy wystąpiło duże krwawienie potwierdzone przez komisję orzekającą. W przypadku 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone przez komisję orzekającą klinicznie istotnego krwawienia innego niż duże zgłoszono w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Nie wystąpiły żadne zgony w trakcie leczenia. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy (ang. post- thrombotic syndrome, PTS) lub pogorszenie PTS w ciągu pierwszych 12 miesięcy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu jest szybko i całkowicie przekształcany do dabigatranu, który jest czynną postacią leku w osoczu. Rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej esterazą do substancji czynnej dabigatranu jest dominującą reakcją metaboliczną. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu zdrowym ochotnikom profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększaniem stężenia osoczowego, gdzie Cmax zostaje osiągnięte w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

Badanie oceniające pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu, 1-3 godziny po zabiegu chirurgicznym, wykazało stosunkowo powolne wchłanianie w porównaniu z wchłanianiem u zdrowych ochotników, wykazując jednolity profil zmian stężenia osoczowego w czasie, bez wysokich maksymalnych stężeń w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6 godzinach od podania w okresie pooperacyjnym z powodu oddziaływania czynników takich jak znieczulenie, porażenie mięśni przewodu pokarmowego i efekty zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci podawanego doustnie produktu leczniczego. W kolejnym badaniu wykazano, że powolne i opóźnione wchłanianie występuje zwykle tylko w dniu operacji. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu następuje szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, ale opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Przyjmowanie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może zwiększać biodostępność po podaniu doustnym o 75% po podaniu pojedynczej dawki i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z referencyjnym preparatem w postaci kapsułek. W związku z tym podczas stosowania w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano małe (34-35%) niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z ludzkimi białkami osocza. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca 60-70 L przekraczała objętość całkowitej ilości wody w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję dabigatranu w tkankach.

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu pojedynczej dożylnej dawki znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym radioaktywność pochodząca z dabigatranu była eliminowana głównie z moczem (85%). Wydalanie z kałem dotyczyło 6% podanej dawki. Odzysk radioaktywności całkowitej wahał się w przedziale 88-94% podanej dawki w okresie do 168 godzin po podaniu dawki. Dabigatran ulega sprzężeniu, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne tylko przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych. Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę odpowiadającą współczynnikowi przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 11 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Po wielokrotnym podaniu obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący około 12-14 godzin. Okres półtrwania był niezależny od dawki. Okres półtrwania wydłuża się, jeśli czynność nerek jest zaburzona, jak pokazano w tabeli 16.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu eteksylanu dabigatranu jest około 2,7-krotnie większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL między 30 a 50 mL/minutę) niż u osób bez niewydolności nerek.

U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja (AUC) na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż obserwowany w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u osób zdrowych i osób z zaburzeniami czynności nerek.

współczynnik filtracji kłębuszkowej (CrCL,) [mL/minutę]

gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania [h]

≥80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

≥50-<80 15,3 (42,7%;11,7-34,1) ≥30-<50 18,4 (18,5%;13,3-23,0) <30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Dodatkowo, ekspozycja na dabigatran (w najmniejszym i maksymalnym stężeniu) została oceniona w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z NVAF z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCl] 15-30 mL/minutę) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. W wyniku stosowania tego schematu leczenia średnia geometryczna minimalnego stężenia mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) bez migotania przedsionków. Hemodializa trwała 4 godziny i przeprowadzono ją z szybkością przepływu dializatu 700 mL/minutę oraz z szybkością przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę. Spowodowało to usunięcie odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usuniętej w drodze dializy jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do wartości 300 mL/minutę. Aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu zmniejszała się wraz ze zmniejszeniem stężenia w osoczu, a zabieg nie miał wpływu na stosunek PK/PD.

Pacjenci w podeszłym wieku

Szczegółowe badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały wzrost AUC o 40-60% i Cmax o ponad 25% w porównaniu z osobami młodymi. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym odnotowano o około 31% większe stężenie minimalne u osób w wieku ≥75 lat i o około 22% mniejsze stężenie minimalne u osób <65 lat w porównaniu z osobami w wieku od 65 do 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na dabigatran u 12 dorosłych osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) w porównaniu z 12 osobami z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% mniejsze u dorosłych pacjentów o masie ciała

100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała wynoszącej 50-100 kg. Większość (80,8%) uczestników należała do kategorii ≥50 kg i <100 kg, przy czym nie wykryto wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg.

Płeć

Ekspozycja na substancję czynną w badaniach profilaktyki pierwotnej ŻChZZ była o około 40% do 50% większa u pacjentek. Nie zaleca się jednak dostosowywania dawki.

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic między pacjentami rasy kaukaskiej, Afroamerykanami, Latynosami, Japończykami lub Chińczykami pod względem farmakokinetyki i farmakodynamiki dabigatranu.

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowana średnia geometryczna minimalnej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL - odpowiednio - u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat i od 12 do <18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania lub indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Zostało to potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono żadnych interakcji między tym leczeniem a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Efekty obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała (5-krotność całkowitej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów). W dawkach, które były toksyczne dla matek (5- do 10-krotnie większa ekspozycja osoczowa w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodu, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodu. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla samic (dawka odpowiadająca 4-krotnie większej ekspozycji osoczowej niż ekspozycja obserwowana u pacjentów).

W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach Han Wistar, śmiertelność była związana ze zdarzeniami krwotocznymi przy podobnych ekspozycjach, przy których krwawienia obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i u młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z działaniem sił mechanicznych podczas podawania leku. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani toksyczności specyficznej dla młodych zwierząt.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg masy ciała.

Dabigatran, czynna cząsteczka dabigatran eteksylan (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Kwas winowy (peletki) Hydroksypropyloceluloza Talk Hypromeloza (typ 2910)

Osłonka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza

Tusz do nadruku Szelak Glikol propylenowy Amonu wodorotlenek stężony Tlenek żelaza czarny (E 172) Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 10, 30 lub 60 kapsułek, w tekturowym pudełku. Perforowane blistry jednodawkowe OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek, w tekturowym pudełku. Butelki z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białą nieprzezroczystą zakrętką z polipropylenu (PP) zabezpieczającą przed dostępem dzieci z aluminiowym uszczelnieniem i ze środkiem pochłaniającym wilgoć (żel krzemionkowy), zawierające 100 lub 180 kapsułek, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlandia

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 sierpnia 2024 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12 grudnia 2024 r.