Qydaxer Duo, 75 mg + 100 mg, Tabletki powlekane

Qydaxer Duo, 75 mg + 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 100 mg kwasu acetylosalicylowego (ang. acetylsalicylic acid, ASA).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 2,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 3 mg oleju rycynowego uwodornionego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Jasnoróżowe do różowych, owalne tabletki powlekane, o długości około 15 mm i szerokości około 8 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „II” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Qydaxer Duo wskazany jest w profilaktyce wtórnej powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy u osób dorosłych, którzy przyjmują zarówno klopidogrel, jak i kwas acetylosalicylowy (ASA). Produkt leczniczy Qydaxer Duo jest złożonym produktem leczniczym o ustalonej dawce, przeznaczonym do kontynuacji dotychczasowego leczenia:

• Ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI). • Ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów poddanych zabiegowi PCI (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli i osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Qydaxer Duo należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg + 100 mg na dobę.

Qydaxer Duo, złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce, jest stosowany po rozpoczęciu leczenia przy użyciu podawanego oddzielnie klopidogrelu i ASA i zastępuje poszczególne produkty klopidogrelu i ASA.

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): Nie ustalono formalnie optymalnego czasu trwania leczenia. Dane pochodzące z badań klinicznych potwierdzają zasadność stosowania przez okres do 12 miesięcy, a najkorzystniejsze działanie obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1). W przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Qydaxer Duo, korzystne dla pacjentów może być kontynuowanie podawania produktu leczniczego z jedną substancją czynną o działaniu przeciwpłytkowym.

• U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST:

• W przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie produktem leczniczym Qydaxer Duo leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej cztery tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej czterech tygodni w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1). W przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Qydaxer Duo, korzystne dla pacjentów może być kontynuowanie podawania produktu leczniczego z jedną substancją czynną o działaniu przeciwpłytkowym.

• Kiedy przewidziany jest zabieg PCI, leczenie produktem leczniczym Qydaxer Duo należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy (patrz punkt 5.1).

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego:

• Jeżeli czas od planowanego podania stałej dawki jest krótszy niż 12 godzin: należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem.
• Jeżeli jest dłuższy niż 12 godzin: należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem i nie należy stosować dawki podwójnej.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) nie są zalecane do stosowania w tej populacji.

Zaburzenia czynności nerek Klopidogrelu i z kwasem acetylosalicylowym (ASA) nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby Klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasiloną chorobą wątroby, u których mogą występować skazy krwotoczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u tych pacjentów.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Ze względu na zawartość w produkcie leczniczym dwóch substancji czynnych, produkt leczniczy Qydaxer Duo przeciwwskazany jest w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. • Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

Ponadto, z uwagi na zawartość ASA, jego stosowanie jest również przeciwwskazane w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz występowanie astmy, zapalenia błony śluzowej nosa i polipów nosa. U pacjentów z występującą wcześniej mastocytozą, u których stosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs krążeniowy z uderzeniami gorąca, niedociśnieniem tętniczym, tachykardią i wymiotami). • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min). • Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne Podczas stosowania produktu leczniczego Qydaxer Duo istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego, jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania (patrz punkt 4.8). Ponieważ produkt leczniczy Qydaxer Duo zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwpłytkowym, klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) należy stosować go ostrożnie u pacjentów z ryzykiem większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących leczenie innymi NLPZ, w tym inhibitorami COX-2, heparyną, inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), silnymi induktorami CYP2C19, lekami trombolitycznymi lub innymi produktami leczniczymi związanymi z ryzykiem krwawienia, takimi jak pentoksyfilina (patrz punkt 4.5). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub przemijającym atakiem niedokrwiennym (ang. transient ischemic attack, TIA) (patrz punkt 4.5 oraz punkt 4.8). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Qydaxer Duo i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, należy rozważyć potrzebę stosowania dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwpłytkowym i ocenić możliwość użycia produktu leczniczego zawierającego tylko jedną substancję czynną o działaniu przeciwpłytkowym. W przypadku konieczności czasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego, należy zaprzestać stosowania klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wydłużają czas krwawienia i powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Należy również poinformować pacjentów, że podczas stosowania klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że należy poinformować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce lub czas trwania krwawienia).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) Bardzo rzadko po podaniu klopidogrelu zgłaszano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), niekiedy po krótkim okresie stosowania. Charakteryzuje się ona występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, której towarzyszyć mogą objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek lub gorączka. TTP jest potencjalnie stanem zagrożenia życia wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.

Hemofilia nabyta Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadkach potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time, APTT) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Przebyty niedawno atak przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar Wykazano, że jednoczesne stosowanie ASA i klopidogrelu zwiększało częstość występowania dużych krwawień u pacjentów, którzy przebyli niedawno atak przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar i byli obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu zdarzeń niedokrwiennych. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując razem obie substancje czynne poza sytuacjami, w których potwierdzono korzyści kliniczne płynące z ich skojarzenia.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19, klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Jako środek ostrożności, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5 wykaz inhibitorów CYP2C19, patrz również punkt 5.2). Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Jako środek ostrożności, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

Substraty CYP2C8 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak: klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak: wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak małopłytkowość lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia

takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.

Środki ostrożności wymagane w związku z ASA • U pacjentów z astmą lub chorobami alergicznymi w wywiadzie, ponieważ występuje u nich zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości. • U pacjentów z dną moczanową, ponieważ małe dawki ASA zwiększają stężenie kwasu moczowego. • U dzieci w wieku poniżej 18 lat istnieje prawdopodobny związek między ASA i zespołem Reye’a. Zespół Reye’a jest bardzo rzadką chorobą, która może prowadzić do zgonu. • U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ang. glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD), ze względu na ryzyko hemolizy, ten produkt leczniczy musi być podawany pod ścisłą kontrolą lekarza (patrz punkt 4.8). • Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu i ASA z alkoholem, szczególnie, jeśli pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. (patrz punkt 4.5).

Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) Reakcje polekowe z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) były zgłaszane u pacjentów przyjmujących NLPZ, takie jak ASA. Niektóre z tych zdarzeń były śmiertelne lub zagrażające życiu. DRESS objawia się zazwyczaj, chociaż nie tylko, gorączką, wysypką, limfadenopatią i (lub) obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy DRESS mogą przypominać ostre zakażenie wirusowe. Często występuje eozynofilia. Ponieważ zaburzenie to jest zmienne w swoich objawach, może obejmować inne, niewymienione tutaj układy narządów. Ważne jest, aby pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą wystąpić nawet bez wyraźnej wysypki. W przypadku wystąpienia takich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, należy przerwać stosowanie ASA i natychmiast ocenić stan pacjenta (patrz punkt 4.8).

Przewód pokarmowy (ang. gastrointestinal, GI) Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzano owrzodzenie GI, krwawienie do żołądka lub dwunastnicy, bądź objawy dotyczące górnego odcinka GI o niewielkim nasileniu, ponieważ mogą być one związane z owrzodzeniem żołądka, potencjalnie zagrażającym krwawieniem. Występować mogą działania niepożądane dotyczące GI, jak ból żołądka, zgaga, nudności, wymioty, oraz krwawienie w obrębie GI. Objawy dotyczące GI o niewielkim nasileniu, takie jak niestrawność, występują często i mogą pojawić się w dowolnym okresie leczenia. Lekarze powinni być wyczuleni na pojawienie się objawów owrzodzeń i krwawień w obrębie GI, nawet, jeżeli wcześniej nie występowały objawy dotyczące GI. Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych dotyczących GI oraz postępowaniu, jakie należy wdrożyć w razie ich wystąpienia. (Patrz punkt 4.8).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i acetylosalicylan lizyny (ang. lysine acetylsalicylate, LAS), istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Qydaxer Duo zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika (ang. international normalised ratio, INR) u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Heparyna W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Możliwe jest istnienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem z kwasem acetylosalicylowym (ASA) a heparyną, prowadzącej do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne ich stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8). Ponieważ nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) z innymi lekami trombolitycznymi, należy zachować ostrożność w takich przypadkach (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów COX-2 (patrz punkt 4.4).

Dane doświadczalne sugerują możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków. Z uwagi jednak na ograniczone dane oraz niepewność związaną z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne istotne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.1).

Metamizol Jednoczesne podawanie metamizolu z ASA może spowodować osłabienie działania antyagregacyjnego ASA na płytki krwi. Z tego względu, u pacjentów stosujących małe dawki ASA ze względów kardioprotekcyjnych należy zachować ostrożność podczas podawania metamizolu.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel.

Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z klopidogrelem

Induktory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Jako środek ostrożności, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Jako środek ostrożności, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są na przykład omeprazol, ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (ang. proton pump inhibitors, PPI) Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin pomiędzy podaniem obu produktów leczniczych prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu z klopidogrelem.

W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (ang. pharmacokinetic, PK) lub farmakodynamicznych (ang. pharmacodynamic, PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Jako środek ostrożności, nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4).

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.

Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Zmniejszenie stężenia wiązało się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu z pantoprazolem.

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ang. anti-retroviral therapy, ART) U pacjentów z HIV leczonych przeciwretrowirusowymi terapiami wzmocnionymi (ART) występuje wysokie ryzyko zdarzeń naczyniowych.

U pacjentów zakażonych HIV, stosujących leczenie przeciwretrowirusowe ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, wykazano znacznie zmniejszone zahamowanie agregacji płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych ART wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART).

Inne produkty lecznicze Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny lub teofiliny nie zmieniała się podczas jednoczesnego podawania klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatyna: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 1,4- krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.

Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z ASA Opisywano występowanie interakcji ASA z następującymi produktami leczniczymi: Leki zwiększające wydalanie z moczem kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon). Należy zachować ostrożność, ponieważ ASA może hamować działanie leków zwiększających wydalanie z moczem kwasu moczowego przez konkurencyjny wpływ na eliminację kwasu moczowego.

Metotreksat Ze względu na obecność w produkcie leczniczym ASA, należy zachować ostrożność stosując metotreksat w dawkach przekraczających 20 mg/tydzień z klopidogrelem z kwasem acetylosalicylowym (ASA), ponieważ może on hamować klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do działania toksycznego na szpik kostny.

Tenofowir Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z NLPZ może zwiększać ryzyko niewydolności nerek.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszonego wiązania kwasu walproinowego z białkami oraz zahamowania jego metabolizmu skutkującego zwiększonym stężeniem frakcji wolnej oraz całkowitej kwasu walproinowego w surowicy.

Szczepionka przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca Zaleca się, aby pacjenci nie przyjmowali salicylanów przez okres sześciu tygodni od otrzymania szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca. Obserwowano przypadki występowania Zespołu Reye’a w następstwie zastosowania salicylanów podczas zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca (patrz punkt 4.4).

Acetazolamid Zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania salicylanów z acetazolamidem, z uwagi na podwyższone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Nikorandil U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje z ASA Opisywano również następujące interakcje produktów leczniczych z większymi dawkami ASA (o działaniu przeciwzapalnym): inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme, ACE), fenytoina, leki beta-adrenolityczne, diuretyki oraz doustne leki hipoglikemizujące.

Alkohol Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. (Patrz punkt 4.4).

Inne interakcje klopidogrelu i ASA W badaniach klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w dawkach podtrzymujących mniejszych lub równych 325 mg uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów, którym podawano jednocześnie wiele innych produktów leczniczych, nie stwierdzając znaczących klinicznie niepożądanych interakcji, włączając leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulina), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa.

Poza informacjami dotyczącymi opisanych powyżej interakcji z określonymi produktami leczniczymi, nie prowadzono badań interakcji klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) z innymi produktami leczniczymi często stosowanymi u pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi miażdżycy naczyń krwionośnych.

Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w okresie ciąży. Nie należy stosować klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) podczas

pierwszych 2 trymestrów ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem z ASA.

Ze względu na zawartość ASA, produkt leczniczy Qydaxer Duo jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży.

Klopidogrel: Ponieważ dane kliniczne na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania klopidogrelu w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

ASA: Małe dawki (do 100 mg/dobę): Badania kliniczne wskazują że dawki do 100 mg/dobę, stosowane w ścisle określonych wskazanich położniczych i wymagające specjalistycznego nadzoru, wydają się bezpieczne.

Dawki 100-500 mg/dobę: Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania dawek przekraczajacych 100 mg/dobę do 500 mg/dobę. Z tego względu, poniższe zalecenia odnoszące się do dawek 500 mg/dobę i większych mają zastosowanie także do tego zakresu dawkowania.

Dawki 500 mg/dobę i większe: Zahamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka (płodu). Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększenie ryzyka poronienia oraz wrodzonych wad serca i wytrzewienia wrodzonego po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko wrodzonych wad układu sercowonaczyniowego zwiększyło się z poniżej 1%, do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z wielkością dawki i czasem trwania leczenia. U zwierząt wykazano, że podanie inhibitora syntezy prostaglandyn wywiera toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Kwasu acetylosalicylowego nie należy stosować do 24. tygodnia od ostatniej miesiączki (5. miesiąc ciąży), jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stosowania kwasu acetylosalicylowego u kobiet planujących ciążę, lub w okresie do 24. tygodnia od ostatniej miesiączki (5. miesiąc ciąży), należy zastosować minimalną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Od początku 6. miesiąca ciąży, wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn powodować mogą następujące działania:

• płód:

• toksyczny wpływ na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenie czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek i małowodzia;

• matka i noworodek, pod koniec ciąży:

• możliwość wydłużenia czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, nawet po bardzo niewielkich dawkach;
• hamowanie aktywności skurczowej macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Wiadomo, że niewielkie ilości ASA przenikają do mleka ludzkiego. Podczas leczenia produktem leczniczym Qydaxer Duo należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) na płodność. W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby klopidogrel wpływał na płodność. Nie wiadomo, czy zawarta w produkcie leczniczym Qydaxer Duo dawka ASA wpływa na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Qydaxer Duo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 42 000 pacjentów, którzy brali udział w badaniach klinicznych, w tym ponad 30 000 pacjentów leczonych klopidogrelem z ASA, oraz ponad 9 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Działania niepożądane istotne z klinicznego punktu widzenia obserwowawne w czterech głównych badaniach, tj. CAPRIE (badanie porównujące sam klopidogrel do ASA) oraz CURE, CLARITY i COMMIT (porównanie klopidogrelu w skojarzeniu z ASA i ASA samodzielnie), omówiono poniżej. Ogólna tolerancja klopidogrelu 75 mg/dobę w badaniu CAPRIE była podobna do ASA 325 mg/dobę niezależnie od wieku, płci i rasy. W uzupełnieniu doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W badaniu CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania przypadków ciężkiego krwawienia była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia liczby dużych krwawień w ciągu 7 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego u pacjentów, którzy przerwali stosowanie klopidogrelu z ASA ponad 5 dni przed zabiegiem. Częstość występowania krwawień u pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu 5 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego wynosiła 9,6% w grupie klopidogrelu z ASA wobec 6,3% w grupie placebo z ASA.

W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem z ASA w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wynik ten był spójny w podgrupach pacjentów zdefiniowanych przez cechy wyjściowe oraz rodzaj zastosowanego leczenia fibrynolitycznego lub heparyną.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach.

W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (ASA + klopidogrel + dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z ASA i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane występujące w czasie stosowania samego klopidogrelu, samego ASA lub klopidogrelu w skojarzeniu z ASA, podczas badań klinicznych, lub zgłaszane spontanicznie przedstawiono w tabeli poniżej. Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia

Neutropenia, w tym ciężka neutropenia

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) (patrz punkt 4.4), niewydolność szpiku kostnego*, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, cytopenia dwuliniowa*, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD)* (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca Zespół Kounisa (alergiczna dławica naczynioskurczowa /alergiczny zawał mięśnia sercowego) związany z reakcją nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy* lub klopidogrel** Zaburzenia układu immunologicznego Wstrząs anafilaktyczny*, choroba posurowicza, reakcje anafilaktoidalne, reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak: tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (występującym częściej w populacji japońskiej), nasilenie objawów alergicznych alergii pokarmowej*

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipoglikemia*, dna moczanowa* (patrz punkt 4.4) Zaburzenia psychiczne Omamy, stan dezorientacji

Zaburzenia układu nerwowego Krwawienie wewnątrzczaszkowe (zgłaszano, przypadki śmiertelne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Zaburzenia smaku, utrata smaku

Zaburzenia oka Krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe) Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Utrata słuchu* lub szumy uszne*

Zaburzenia naczyniowe Krwiak Ciężki krwotok, krwotok z rany operacyjnej, zapalenie naczyń (w tym plamica Schönleina-Henocha*), niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienia z nosa Krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, niekardiogenny obrzęk płuc w przypadku przewlekłego stosowania oraz w związku z reakcją nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy*, eozynofilowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, niestrawność

Owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia

Krwotok zaotrzewnowy Krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy prowadzący do zgonu, zapalenie trzustki. Zaburzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, perforacja, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej dwunastnicy;

wrzód i (lub) perforacje żołądka i (lub) dwunastnicy); zaburzenia dotyczące dolnego odcinka przewodu pokarmowego (wrzody jelita cienkiego [czczego i krętego] oraz grubego [okrężnicy i odbytnicy], zapalenie jelita grubego oraz perforacje jelit); objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego* takie jak ból żołądka (patrz punkt 4.4); te działania dotyczące GI związane ze stosowaniem ASA mogą lub nie, wiązać się z występowaniem krwotoku oraz mogą występować u pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy w dowolnej dawce oraz u pacjentów z objawami lub bez objawów ostrzegawczych lub występującymi wcześniej ciężkimi zdarzeniami dotyczącymi GI*. Zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące lub limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ostre zapalenie trzustki jako reakcja nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostra niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, głównie komórek wątrobowych*, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych*, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Powstawanie podbiegnięć krwawych

Wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica)

Pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczna nekroliza naskórka, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute

generalised exanthematous pustulosis, AGEP)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS) (patrz punkt 4.4), wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, rumień trwały Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ginekomastia

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Krwawienia w obrębie układu mięśniowoszkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Niewydolność nerek*, ostre zaburzenia czynności nerek (szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, dekompensacją serca, zespołem nerczycowym, lub po równoczesnym stosowaniu diuretyków)*, zapalenie kłębuszkowe nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwawienie w miejscu wkłucia

Gorączka, obrzęk*

Badania diagnostyczne Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi

• Informacje zgłaszano w opublikowanych informacjach dotyczących ASA z częstością występowania „częstość nieznana”. ** Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Klopidogrel

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działanie klopidogrelu.

ASA

Umiarkowane zatrucie prowadzi do pojawienia się następujących objawów: zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne, dezorientacja, oraz objawy dotyczące przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból żołądka).

Ciężkie zatrucie prowadzi do powstania poważnych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Hiperwentylacja w początkowym okresie prowadzi do zasadowicy oddechowej. Następnie rozwija się kwasica oddechowa w wyniku zahamowania aktywności ośrodka oddechowego. Obecność salicylanów prowadzi również do kwasicy metabolicznej. Ponieważ dzieci i niemowlęta często są diagnozowane dopiero w późnej fazie zatrucia, zwykle stwierdza się u nich rozwiniętą kwasicę.

Mogą pojawić się również następujące objawy: hipertermia i pocenie się, prowadzące do odwodnienia, niepokój psychoruchowy, drgawki, omamy i hipoglikemia. Depresyjny wpływ na układ nerwowy prowadzić może do śpiączki, zapaści sercowo-naczyniowej i zatrzymania oddychania. Śmiertelna dawka kwasy acetylosalicylowego wynosi 25-30 g. Stężenia salicylanu w osoczu przekraczające 300 mg/L (1,67 mmol/L) sugerują zatrucie.

Ze względu na aktywność farmakologiczną klopidogrelu i ASA, przedawkowanie skojarzenia ASA i klopidogrelu o ustalonej dawce może być związane z nasileniem krwawienia i w następstwie powikłaniami krwotocznymi.

Niekardiogenny obrzęk płuc może wystąpić w związku z ostrym lub przewlekłym przedawkowaniem kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.8).

W przypadku przyjęcia toksycznej dawki konieczna jest hospitalizacja. W razie zatrucia o umiarkowanym nasileniu można podjąć próbę wywołania wymiotów, a w razie jej niepowodzenia wskazane jest płukanie żołądka. Następnie, podaje się węgiel aktywny (substancja adsorbująca) i siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazana jest alkalizacja moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu przez 3 godziny), monitorując równocześnie pH moczu. Preferowanym sposobem leczenia ciężkiego zatrucia jest hemodializa. Pozostałe objawy działania toksycznego należy leczyć objawowo.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC30.

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. W celu powstania czynnego metabolitu, hamującego agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec przemianom metabolicznym przy udziale enzymów CYP450. Powstały czynny metabolit wybiórczo

hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ang. adenosine diphosphate, ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, dzięki czemu zahamowana jest dalsza aktywacja kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa za pośrednictwem ADP, co hamuje agregację płytek krwi. Opisane działanie jest nieodwracalne, w konsekwencji, płytki poddane działaniu czynnego metabolitu klopidogrelu pozostają unieczynnione przez resztę swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez agonistów innych niż ADP, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP.

Ponieważ czynny metabolit powstaje przy udziale enzymów CYP450, wykazujących polimorfizm, lub ulegających zahamowaniu przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów udaje się osiągnąć odpowiednie zahamowanie aktywności płytek krwi.

Działanie farmakodynamiczne

Klopidogrel podawany w powtarzanych dawkach 75 mg na dobę powoduje od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości początkowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi przez nieodwracalne zahamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn, a w wyniku tego hamowanie powstawania tromboksanu A2, indukującego agregację płytek i skurcz naczyń krwionośnych. Działanie to utrzymuje się przez cały okres życia płytki krwi.

Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen możeć hamowć wpływ małej dawki ASA na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków. W jednym z badań po podaniu pojedynczej dawki ibuprofenu 400 mg w ciągu 8 godzin przed, lub w ciągu 30 minut po podaniu ASA w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg), odnotowano osłabienie wpływu ASA na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek. Z uwagi jednak na ograniczenia wspomnianych badań oraz niepewność związaną z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a klinicznie istotny efekt interakcji, w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu, jest mało prawdopodobny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność jednoczesnego podawania klopidogrelu i ASA oceniano w trzech badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem ponad 61 900 pacjentów, tj. badania CURE, CLARITY i COMMIT, porównujące klopidogrel w skojarzeniu z ASA i ASA samodzielnie. Oba rodzaje terapii podawano w skojarzeniu z innymi standardowymi rodzajami leczenia.

W badaniu CURE uczestniczyło 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin od początku ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie mięśnia sercowego. Wymaganym kryterium była obecność zmian w EKG odpowiadających świeżemu niedokrwieniu, albo podwyższenie aktywności enzymów wskaźnikowych serca, lub stężenia troponiny I bądź T, przewyższające co najmniej dwa razy górną granicę normy. Pacjentów losowo przydzielano do grup otrzymujących klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, N=6 259) w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę), lub jedynie ASA (75-325 mg raz na dobę, N=6 303), w obu przypadkach w połączeniu z innymi standardowymi sposobami leczenia. Czas trwania leczenia wynosił do jednego roku. W badaniu CURE, 823 (6,6%)

pacjentów otrzymywało równocześnie antagonistów receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u ponad 90% pacjentów, a jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na względną częstość występowania krwawień między grupami otrzymującymi klopidogrel z ASA i jedynie ASA.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [zgon z przyczyn sercowonaczyniowych (ang. cadiovascular, CV), zawał mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction, MI), lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 719 (11,4%) w grupie leczonej jedynie ASA, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka (ang. relative risk reduction, RRR) dla grupy leczonej klopidogrelem z ASA o 20% (95% CI: 10%-28%, p=0,00009). Względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 17% w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (ang. precutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) z zastosowaniem stentu lub bez, oraz 10% u pacjentów poddanych zabiegom pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. coronary artery bypass graft, CABG)]. Leczenie zapobiegało występowaniu nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy), a względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) i 14% (CI: -31,6; 44,2) odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Z tego względu po 3 miesiącach leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania się korzyści wynikających ze stosowania skojarzenia klopidogrelu z ASA, przy utrzymującym się ryzyku krwawienia (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn CV, MI, udar, lub niedokrwienie oporne na leczenie) wynosiła 1 035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i ASA oraz 1 187 (18,8%) w grupie ASA, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka dla grupy leczenia skojarzonego o 14% (95% CI: 6%-21%, p=0,0005). Opisane działanie korzystne spowodowane było głównie statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie klopidogrelu z ASA i 363 (5,8%) w grupie ASA]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie w analizie post-hoc obejmującej 2 172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do równoważnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn CV, MI, udar) a także stwierdzono znamienne RRR o 23,9% w odniesieniu do drugiego równoważnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn CV, MI, udar, lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.

U pacjentów z ostrym MI z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu oceniano w 2 badaniach randomizowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupami kontrolnymi placebo, tj. CLARITY, prospektywnej analizy podgrupy CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT.

W badaniu CLARITY uczestniczyło 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił MI z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Uczestnicy badania otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n=1 752) z ASA lub tylko ASA (n=1 739), (dawka nasycająca 150 do 325 mg, a następnie 75 do 162 mg/dobę), lek fibrynolityczny i, jeżeli wskazane, heparynę. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie łącznego zdarzenia w postaci zamknięcia

światła tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala, zgon lub powtórny MI przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dnia lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE, a 63% statyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło piętnaście procent (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 21,7% w grupie otrzymującej tylko ASA, co odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka o 6,7% i zmniejszeniu o 36% ilorazu szans wystąpienia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), wywołane głównie zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyść ta występowała zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.

Analiza podgrupy CLARITY PCI obejmowała 1 863 pacjentów ze STEMI poddanych zabiegowi PCI. U pacjentów otrzymujących 300 mg dawki nasycającej (LD) klopidogrelu (n=933) wystąpiło istotne zmniejszenie częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru po zabiegu PCI, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=930) (3,6% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 6,2% w przypadku placebo, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). U pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg wystąpiło istotne zmniejszenie częstości zgonów sercowonaczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru przez 30 dni po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7,5% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 12,0% w przypadku placebo, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001). Ten złożony punkt końcowy oceniany w całej populacji badania CLARITY nie był istotny statystycznie jako drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania dużych bądź małych krwawień między obydwoma rodzajami leczenia (2,0% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 1,9% w przypadku placebo, p>0,99). Wyniki tej analizy potwierdzają wcześniejsze zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu w STEMI oraz strategię rutynowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem u pacjentów poddanych zabiegowi PCI. W badaniu COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy uczestniczyło 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy sugerujące MI z potwierdzającymi je zmianami w EKG (tzn. uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST, lub blok lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) w skojarzeniu z ASA (162 mg/dobę), lub jedynie ASA (162 mg/dobę, n=22 891), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równoważnymi punktami końcowymi były zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgon. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) i 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel z ASA znamiennie zmniejszał ryzyko względne zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p = 0,029), oraz łączne względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p = 0,002), co odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu odsetka odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te obserwowano już w ciągu 24 godzin i występowały one bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych.

Długotrwałe (12-miesięczne) leczenie klopidogrelem z ASA u pacjentów ze STEMI po zabiegu PCI

CREDO (ang. Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w celu oceny korzyści z długotrwałego (12- miesięcznego) leczenia klopidogrelem po zabiegu PCI. 2 216 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg (n=1 053) lub grupy placebo (n=1 063) od 3 do 24 godzin przed zabiegiem PCI. Wszyscy pacjenci otrzymali również 325 mg kwasu

acetylosalicylowego. Następnie wszyscy pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28 dnia w obu grupach. Od 29 dnia do 12 miesiąca pacjenci należący do grupy otrzymującej klopidogrel, otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę, a w grupie kontrolnej otrzymywali placebo. Obie grupy otrzymywały ASA przez całe badanie (81 do 325 mg/dobę). Rok po stosowaniu klopidogrelu zaobserwowano znaczące zmniejszenie łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego lub udaru (względne zmniejszenie o 26,9%; 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; bezwzględne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości występowania dużych krwawień (8,8% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 6,7% w przypadku placebo, p=0,07) lub małych krwawień (5,3% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 5,6% w przypadku placebo, p=0,84) po roku. Głównym wnioskiem tego badania jest to, że kontynuacja leczenia klopidogrelem oraz ASA przez co najmniej rok prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń zakrzepowych.

EXCELLENT (ang. Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting) Prospektywne, otwarte, randomizowane badanie zostało przeprowadzone w Korei w celu oceny, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (ang. dual antiplatelet therapy, DAPT) nie byłaby gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT po wszczepieniu stentów uwalniających lek. Badanie przeprowadzono na grupie 1 443 pacjentów poddanych implantacji, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 6 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie sam ASA do 12 miesiąca) lub przez 12 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 12 miesięcy). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania niewydolności naczyń docelowych (łącznie zgon sercowy, zawał mięśnia sercowego lub rewaskularyzacja naczyń docelowych), która była pierwszorzędowym punktem końcowym między grupą 6-miesięczną a 12- miesięczną DAPT (HR: 1,14; 95% CI: 0,70 1,86; p=0,60). Badanie wykazało również brak istotnych różnic w punkcie końcowym bezpieczeństwa (łącznie zgon, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepica w stencie lub duże krwawienie TIMI) między grupą 6-miesięczną a 12-miesięczną DAPT (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64). Głównym wnioskiem tego badania było to, że 6-miesięczna terapia DAPT nie była gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT pod względem ryzyka uszkodzenia naczynia docelowego.

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym

W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC i TROPICALACS – na podstawie danych z tych badań klinicznych, oceniano zmianę z silniejszego inhibitora receptora P2Y12 na klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ang. acute coronary syndrome, ACS).

Kliniczna korzyść wynikająca ze stosowowania silniejszych inhibitoraów receptora P2Y12, takich jak tikagrelor i prasugrel, wykazana w kluczowych badaniach, związana była ze znacznym zmniejszeniem liczby nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji). Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałe przez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów receptora P2Y12, występujący głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu od wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby zbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności.

TOPIC (ang. timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący kwas acetylosalicylowy i silniejszy inhibitor receptora P2Y12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę kwasu acetylosalicylowego z

klopidogrelem (deeskalacja podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT)) lub kontynuowali dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmieniona DAPT).

Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (ang. ST-elevation-MI, STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (ang. non-ST-elevation-MI, NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja DAPT (n=322); niezmieniona DAPT (n=323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienioną DAPT zostało objętych rocznym okresem obserwacji. Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni. Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach.

U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmienioną DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥ 2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥ 2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionej DAPT (p<0,01). Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionej DAPT (p<0,01).

TROPICAL-ACS (ang. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (n=1 306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg/dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg/dobę (n=1 304) w skojarzeniu z ASA (< 100 mg/dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (ang. platelet function testing, PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.

Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającym wysoką reaktywność płytek (ang. high platelet reactivity testing, HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥ 46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło < 46 jednostek pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%) albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego i byli obserwowani przez okres jednego roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowonaczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥ 2 według kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty wykazując nie gorszą skuteczność leczenia. Zdarzenie wystąpiło u 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p dla nie gorszej skuteczności = 0,0004). Deeskalacja kierowana wynikami leczenia nie skutkowała zwiększeniem całkowitego ryzyka wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p dla nie gorszej skuteczności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującym krwawienie stopnia ≥ 2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC)

wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMEA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku leczenia miażdżycy tętnic wieńcowych (patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Klopidogrel

Wchłanianie Klopidogrel jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek 75 mg na dobę. Maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu, wynoszące średnio około 2,2-2,5 ng/mL, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg) osiągnięto około 45 minut po podaniu. Na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu stwierdzono, że co najmniej 50% dawki ulega wchłonięciu.

Dystrybucja Klopidogrel oraz jego główny krążący (nieaktywny) metabolit wiążą się odwracalnie w warunkach in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Proces wiązania in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm Klopidogrel ulega nasilonym przemianom metabolicznym w wątrobie. W warunkach in vitro i in vivo metabolizowany jest poprzez dwa główne szlaki: w pierwszym udział biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (85% metabolitów krążących we krwi), a w drugim szlaku przemian uczestniczą liczne cytochromy P450. W pierwszym etapie klopidogrel ulega konwersji do metabolitu przejściowego, tj. 2-okso-klopidogrelu. Dalsze przemiany metaboliczne polegają na przekształceniu 2-okso-klopidogrelu do czynnego metabolitu, będącego pochodną tiolową klopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przy udziale CYP2C19, a także z udziałem kilku innych izoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób agregację płytek.

Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje po około 30 do 60 minutach od przyjęcia dawki.

Eliminacja Przez okres 120 godzin po doustnym podaniu ludziom klopidogrelu znakowanego izotopem węgla 14C u ludzi, około 50% wydalone zostało z moczem, a około 46% z kałem. Okres półtrwania klopidogrelu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla głównego krążącego, nieaktywnego metabolitu wynosił 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych.

Farmakogenetyka CYP2C19 uczestniczy w postawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego, tj. 2-okso-klopidogrel. Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane na podstawie badań agregacji płytek ex vivo, wykazują zmienność uwarunkowaną genotypem CYP2C19.

Allel CYP2C191 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C192 i CYP2C193 odpowiadają niefunkcjonalnemu metabolizmowi. Allele CYP2C192 i CYP2C193 stanowią większość alleli o zmniejszonej funkcji u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej, ze słabym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub zmniejszeniem metabolizmu występują rzadziej i obejmują CYP2C194, *5, *6, *7, i *8. Pacjent ze słabym metabolizmem posiada dwa allele utraty funkcji, jakie zdefiniowano powyżej. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania genotypu słabego metabolizowania CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

W badaniu krzyżowym, obejmującym 40 zdrowych ochotników, po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, średni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg a następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni (stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (ang. inhibition of platelet aggregation, IPA) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Podczas stosowania schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem. Podczas podawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych działania leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.

Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku meta-analizy obejmującej 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynoszącą, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2 721), CHARISMA (n=2 428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1 477), oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane badania kohortowe.

W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie była odpowiednio dobrana pod względem wielkości, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych grupach pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 mL/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek wydłużenie czasu krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Średeni stopień wydłużenia czasu krwawienia był również podobny w obu grupach.

Rasa Częstość występowania alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różni się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji azjatyckiej.

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Wchłanianie ASA obecny w produkcie leczniczym zawierającym klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) ulega po wchłonięciu hydrolizie do kwasu salicylowego. Stężenie w osoczu kwasu salicylowego osiąga wartości maksymalne w ciągu 1 godziny od podania, a po 1,5-3 godzinach stężenia ASA w osoczu są praktycznie nieoznaczalne.

Dystrybucja ASA w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza, a pozorna objętość dystrybucji przyjmuje niskie wartości (10 L). Kwas salicylowy, będący metabolitem ASA, wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, ale wiązanie zależne jest od stężenia metabolitu (nieliniowe). Przy małych stężeniach (< 100 μg/mL), około 90% kwasu salicylowego związane jest z albuminami. Kwas salicylowy jest szeroko dystrybuowany do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych, włączając ośrodkowy układ nerwowy, mleko kobiet karmiących piersią i tkanki płodu.

Metabolizm i eliminacja ASA obecny w produkcie leczniczym zawierającym klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) ulega szybkiej hydrolizie w osoczu do kwasu salicylowego, a okres półtrwania dla ASA w dawkach od 75 do 100 mg wynosi 0,3-0,4 godziny. Kwas salicylowy ulega głównie sprzęganiu w wątrobie z wytworzeniem kwasu salicylurowego, fenolowej i acylowej pochodnej kwasu glukuronowego, oraz wielu innych metabolitów o mniejszym znaczeniu. Okres półtrwania kwasu salicylowego, obecnego w produkcie leczniczym zawierającym klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) wynosi około 2 godzin. Metabolizm kwasu salicylowego ma charakter wysycalny, a całkowity klirens zmniejsza się w dużych stężeniach w surowicy w wyniku ograniczonej zdolności wątroby do wytwarzania kwasu salicylurowego i fenylosalicylanu glukuronidu. Okres półtrwania w osoczu może zwiększyć się do 20 godzin po przyjęciu dawek toksycznych (10-20 g). Po podaniu dużych dawek ASA, proces eliminacji kwasu salicylowego przyjmuje kinetykę reakcji zerowego rzędu (tzn. szybkość eliminacji przyjmuje wartości stałe w odniesieniu do stężeń w osoczu), a wartość pozornego okresu półtrwania wynosi 6 godzin lub więcej. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej przez nerki zależy od pH moczu. W

przypadku wzrostu pH powyżej 6,5, klirens nerkowy wolnego kwasu salicylowego zwiększa się z < 5% do > 80%. Po podaniu dawek terapeutycznych, około 10% dawki wydalane jest z moczem w postaci kwasu salicylowego, 75% jako kwas salicylurowy, a odpowiednio 10% fenologlukuronid i 5% acyloglukuronid kwasu salicylowego.

Uwzględniając właściwości farmakokinetyczne i metabolizm obu substancji czynnych, istnienie interakcji farmakokinetycznych istotnych z klinicznego punktu widzenia jest mało prawdopodobne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Klopidogrel Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

Klopidogrel został poddany szeregu badaniom genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie wywierał wpływu na płodność samców i samic szczurów i nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity przenikają do mleka. Nie można zatem wykluczyć działania bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) lub pośredniego (pogorszenie smaku).

Kwas acetylosalicylowy Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki wykazały małą toksyczność ASA stosowanego doustnie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono dobrą tolerancję dawek dobowych do 200 mg/kg u szczurów. Psy wykazują większą podatność na działanie toksyczne ASA, prawdopodobnie ze względu na dużą podatność psowatych na indukcję owrzodzeń pod wpływem NLPZ. Nie stwierdzono danych wskazujących na działanie genotoksyczne lub klastogenne ASA. Jakkolwiek nie przeprowadzono formalnych badań rakotwórczości ASA, wykazano jednak, że nie indukuje on rozwoju nowotworów.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały działanie teratogenne ASA u kilku gatunków zwierząt laboratoryjnych.

W badaniach na zwierzętach wykazano że, podanie inhibitora syntezy prostaglandyn powoduje zwiększoną utratę przed- i poimplantacyjną oraz śmiertelność zarodka (płodu). U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy opisywano także wzrost częstości występowania różnych wad rozwojowych, włączając układ sercowo-naczyniowy.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń: Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Makrogol Krzemionka koloidalna uwodniona Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Skrobia kukurydziana Olej rycynowy uwodorniony Żelaza tlenek żółty (E 172) Kwas stearynowy

Otoczka: Hypromeloza (E 464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/środek pochłaniający wilgoć/PE/Aluminium/PE w tekturowych pudełkach, zawierających 14, 28 lub 84 tabletki powlekane.

Blistry jednodawkowe z folii OPA/Aluminium/środek pochłaniający wilgoć/PE/Aluminium/PE w tekturowych pudełkach, zawierających 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 lub 100 x 1 tabletka powlekana.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta

Pozwolenie nr:

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO