Leuprostin, 3,6 mg, Implant

Leuprostin, 3,6 mg, implant

Każdy implant zawiera 3,6 mg leuproreliny (Leuprorelinum) w postaci leuproreliny octanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Implant

Cylindryczny pręcik w kolorze białym do bladożółtawego (długości 10 mm) w ampułko-strzykawce.

4.1 Wskazania do stosowania

→ Paliatywne leczenie pacjentów z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. → Leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego w połączeniu z radioterapią i po radioterapii. → Leczenie w połączeniu z radioterapią hormonozależnego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Określenie wskazania do stosowania i monitorowanie przebiegu długotrwałego leczenia powinni przeprowadzać lekarze z doświadczeniem w leczeniu guzów nowotworowych.

Zalecaną dawką jest pojedyncza dawka 3,6 mg leuproreliny raz w miesiącu. W wyjątkowych przypadkach po drugim podaniu można opóźnić kolejną dawkę produktu leczniczego o maksymalnie 2 tygodnie, zazwyczaj bez zmniejszenia skuteczności działania terapeutycznego u większości pacjentów (patrz punkt 5.2).

Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Leuprostin u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leuprostin można stosować w połączeniu z radioterapią w neoadjuwantowym lub adjuwantowym leczeniu miejscowo zaawansowanego, hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego, a także raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

Sposób podawania Leuprostin powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury.

2 HU/H/0896/001/IB/046

Jeden implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę jamy brzusznej.

Przed wstrzyknięciem można zastosować lek miejscowo znieczulający.

Zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia antyandrogenem na około 5 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Leuprostin (patrz punkt 4.4).

Instrukcja użycia Należy dokładnie przeczytać instrukcję, gdyż aplikator tego produktu leczniczego może się różnić od innych wcześniej stosowanych.

pępkowej.

rysunek w ramce). Dla pewności aplikator należy obejrzeć pod światło lub delikatnie nim wstrząsnąć.

okienku.

Uwaga: Tłok można przesunąć do przodu w celu wstrzyknięcia implantu tylko wtedy, gdy uprzednio był on całkowicie wysunięty!

linii pępkowej pacjenta. Patrz rysunek. Trzymając skośnie ścięte ostrze igły skierowane w górę wbić całą igłę pod niewielkim kątem w tkankę podskórną, prawie równolegle do powierzchni skóry.

3 HU/H/0896/001/IB/046

zatrzaśnięcia się go w odpowiednim miejscu ze słyszalnym kliknięciem.

biała końcówka tłoka jest widoczna w końcówce igły.

Na początku i po 3 miesiącach stosowania implantu Leuprostin 3,6 mg trzeba oznaczyć zarówno stężenie PSA, jak i całkowitego testosteronu. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny, jeśli po 3 miesiącach stężenie testosteronu jest na poziomie kastracyjnym (≤0,5 ng/ml), a wartość PSA zmniejszyła się. Wczesne znaczne zmniejszenie stężenia PSA (około 80% wartości wyjściowej) można uznać za prognostycznie dobry wskaźnik dla długotrwałej reakcji zahamowania wydzielania androgenów. W takiej sytuacji wskazana jest hormonalna terapia ablacyjna (np. implantem Leuprostin 3,6 mg).

Jeśli u pacjentów z zahamowanym wydzielaniem testosteronu stężenie PSA pozostaje niezmienione lub zwiększyło się, rak gruczołu krokowego jest niewrażliwy na androgeny. W takich przypadkach kontynuacja hormonalnej terapii ablacyjnej nie jest właściwa.

Jeśli jednak u pacjenta wystąpi odpowiedź kliniczna (np. zmniejszenie bólu i objawów dyzurycznych, zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego), trzeba wziąć pod uwagę możliwość fałszywie ujemnego wyniku. W tych rzadkich przypadkach stosowanie implantu Leuprostin 3,6 mg należy kontynuować przez kolejne 3 miesiące i ponownie skontrolować stężenie PSA, a ponadto bardzo uważnie monitorować objawy kliniczne.

Leczenie zaawansowanego, hormonozależnego raka gruczołu krokowego implantem Leuprostin 3,6 mg jest na ogół długotrwałe.

W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego bardziej preferowana jest trwająca 3 lata terapia przeciwandrogenowa w połączeniu z radioterapią niż terapia 6-miesięczna (patrz punkt 5.1). Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, zalecany czas trwania leczenia przeciwandrogenowego u pacjentów (T3-T4) poddawanych radioterapii wynosi 2 do 3 lat.

W przypadku raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zalecany czas trwania połączonego stosowania radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym wynosi od 4 do 6 miesięcy, zaś u pacjentów z dużym ryzykiem od 2 do 3 lat.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1 lub na inne analogi LHRH (gonadoliberyny).

4 HU/H/0896/001/IB/046

Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów.

Stosowanie implantu Leuprostin 3,6 mg jest przeciwwskazane u kobiet i u dzieci.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym należy uważnie monitorować.

U pacjentów leczonych agonistami LHRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie.

Obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym reakcje miejscowe (w miejscu wstrzyknięcia) i ogólnoustrojowe.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych leuproreliny octanem, niezależnie od występowania u nich w wywiadzie padaczki, drgawek lub czynników predysponujących.

Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy w pierwszych tygodniach leczenia w miarę możliwości poddawać stałej kontroli, tak jak w wypadku pacjentów hospitalizowanych.

Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych.

Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową) i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy.

Hipogonadyzm związany z długotrwałym leczeniem analogami LHRH i (lub) usunięciem jąder (orchidektomii) może prowadzić do osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Rozwój osteoporozy jest silniejszy po zabiegu orchidektomii (ze zwiększeniem stężenia kortyzolu) niż po podaniu analogów LHRH. U pacjentów obarczonych dużym ryzykiem wspomagające leczenie bisfosfonianem może zapobiec demineralizacji kości.

Leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Leuprostin stosunek korzyści do ryzyka (włącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes).

Zmiany metaboliczne U mężczyzn przyjmujących agonistów LHRH zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistę LHRH i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy. Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty LHRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby.

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na

5 HU/H/0896/001/IB/046

przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną.

Ciężkie skórne działania niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji.

Ponieważ leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT, należy uważnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu Leuprostin i produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT lub produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itd. (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leuprostin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u mężczyzn.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na występowanie u nielicznych pacjentów uczucia zmęczenia, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być również związane z chorobą nowotworową, produkt leczniczy, nawet stosowany w zalecany sposób, może zmieniać reakcje w stopniu zaburzającym zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol.

4.8 Działania niepożądane

Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu Leuprostin.

Działania niepożądane mogą występować w następstwie zahamowania uwalniania hormonów płciowych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością: bardzo często: ≥1/10 często: ≥1/100 do <1/10 niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000 częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

6 HU/H/0896/001/IB/046

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego

uogólnione reakcje alergiczne (gorączka, wysypka skórna, świąd, eozynofilia), reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

zwiększenie apetytu zmniejszenie apetytu, zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi) Zaburzenia psychiczne zaburzenia snu, zmiany nastroju, depresja Zaburzenia układu nerwowego

parestezje ból głowy, zawroty głowy przemijające zaburzenia smaku, tak jak w odniesieniu do innych produktów leczniczych zawierających substancję czynną z tej samej grupy, opisywano bardzo rzadkie przypadki krwotoku do przysadki mózgowej po początkowym podaniu leuproreliny pacjentom z gruczolakiem przysadki.

drgawki,

idiopatyczn e nadciśnieni e śródczaszk owe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia serca wydłużenie odstępu QT

7 HU/H/0896/001/IB/046

(patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca z napadowym poceniem się

zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze)

zakrzepica

Zaburzenia układu oddechowego , klatki piersiowej i śródpiersia

trudności w oddychaniu zator płucny śródmiąższowa choroba płuc

Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności i (lub) wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

łysienie, suchość skóry i błon śluzowych, nocne poty

zespół StevensaJohnsona/to ksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN) (patrz punkt 4.4), toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostac iowy Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

ból kości ból stawów i (lub) pleców, dolegliwości mięśniowe

demineraliz acja kości

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, częstomocz

zatrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

zmniejszone libido i potencja

zmniejszenie wielkości jąder, ból jąder, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

nasilone pocenie się obrzęk, zmęczenie, miejscowe reakcje skórne, np. zaczerwienienie lub

pojedyncze przypadki wrzodu w miejscu wstrzyknię cia

8 HU/H/0896/001/IB/046

stwardnienie w miejscu wkłucia, które zazwyczaj ustępuje nawet w razie kontynuowania leczenia Badania diagnostyczne

zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności enzymów tj. dehydrogenaza mleczanowa (LDH), fosfataza zasadowa (AP) lub aminotransferazy tj. AspAT, AlAT lub gammaGT

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leuproreliny do obrotu o przypadkach śródmiąższowego zapalenia płuc, głównie w Japonii.

Opisano jeden przypadek zakrzepicy centralnej tętnicy siatkówki.

Uwagi szczególne Reakcję na leczenie implantem Leuprostin 3,6 mg można monitorować, oznaczając stężenie testosteronu w surowicy, aktywność fosfatazy kwaśnej i stężenie PSA. W poczatkowej fazie leczenia stężenie terstosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni. Po upływie 2 do 4 tygodni stężenia testosteronu sa porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia.

W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej,. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia.

9 HU/H/0896/001/IB/046

Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana w pierwszych badaniach klinicznych) nie wywoływało żadnych innych lub nowych działań niepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuproreliny w dobowej dawce 1 mg lub w dawce 3,75 mg podawanej co miesiąc.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony i ich pochodne; analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę. Kod ATC: L02AE02

Octan leuproreliny, substancja czynna produktu Leuprostin 3,6 mg, implant, jest syntetycznym analogiem występującego fizjologicznie, uwalnianego z podwzgórza czynnika LHRH, który kontroluje uwalnianie z przedniego płata przysadki gonadotropowego hormonu luteinizującego LH i hormonu folikulotropowego FSH. Hormony te z kolei stymulują syntezę steroidów gonadalnych.

W przeciwieństwie do fizjologicznego LHRH, który jest uwalniany z podwzgórza w sposób pulsujący, octan leuproreliny (znany również jako agonista LHRH) blokuje podczas długotrwałego leczenia w sposób ciągły receptory LHRH w przysadce, a po początkowej krótkotrwałej stymulacji powoduje ich niewrażliwość („regulacja w dół”, ang. down-regulation). W wyniku tego następuje przemijające zahamowanie uwalniania gonadotropin z przysadki, po którym zmniejsza się stężenie testosteronu.

Stężenie testosteronu jest zmniejszone, co wpływa na wzrost rakowej tkanki gruczołu krokowego, która fizjologicznie stymulowana jest przez dihydrotestosteron wytwarzany przez redukcję testosteronu w komórkach gruczołu krokowego.

Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i (lub) wrażliwości (tzw. „regulacja w dół”) receptorów znajdujących się w przysadce mózgowej i w konsekwencji do zmniejszenia stężenia LH, FSH, i DHT. W trakcie tego procesu stężenie testosteronu zmniejsza się do poziomu kastracyjnego. Stężenia testosteronu nie zwiększają się ponownie do stężeń poza zakresem kastracyjnym przed upływem 70. i 77. dnia od podania początkowej dawki.

Działanie przeciwandrogenowe oraz zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego wykazano również w badaniach na zwierzętach.

Zgodnie z badaniami nieklinicznymi i klinicznymi, octan leuproreliny podawany co miesiąc hamuje uwalnianie gonadotropin po początkowej stymulacji.

U ludzi podskórne podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia LH i FSH, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu.

Ponieważ w pojedynczych przypadkach podczas pierwszych 3 tygodni leczenia obserwowano krótkotrwałe nasilenie objawów klinicznych choroby, u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego należy rozważyć podanie antyandrogenów, jako leczenie wspomagające.

Przeciwnie, długotrwałe leczenie octanem leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH u wszystkich pacjentów. Androgeny uzyskują u mężczyzn stężenie podobne do obserwowanego po obustronnym usunięciu jąder. Zmiany te występują zazwyczaj w 2 do 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia i utrzymują się przez cały okres leczenia. Dlatego stosując octan leuproreliny można również badać wrażliwość hormonalną raka gruczołu krokowego oraz możliwą wartość terapeutyczną usunięcia obustronnego jąder. Jeśli to konieczne, usunięcie jąder można zastąpić podawaniem octanu leuproreliny co miesiąc. Aktualnie możliwe jest utrzymanie stężenia testosteronu na poziomie kastracyjnym po podawaniu octanu leuproreliny w sposób ciągły przez 5 lat.

10 HU/H/0896/001/IB/046

Skuteczność kliniczna W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy oceniano działanie octanu leuproreliny u 263 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w stadium T3-T4 lub pT3, N0, M0. U 133 pacjentów stosowano przez 3 lata radioterapię z leczeniem przeciwandrogenowym, a u 130 pacjentów leczenie przeciwandrogenowe samym octanem leuproreliny. W oparciu o stanowisko Amerykańskiego Towarzystwa Radioterapii i Onkologii ASTRO (ang. American Society for Radiation Oncology) (kryteria Phoenix), przeżycie wolne od progresji w ciągu 5 lat wyniosło 60,9% (64,7%) w terapii skojarzonej w porównaniu z 8,5% (15,4%) w grupie z samą hormonoterapią (p=0,0001; [p = 0,0005]). Zgodnie z kryteriami ASTRO, ryzyko progresji choroby było 3,8-krotnie większe u pacjentów z grupy poddawanej samej hormonoterapii (95% CI [2,17; 6,49]). Mediana czasu przeżycia bez wznowy klinicznej lub biochemicznej według kryteriów ASTRO wyniosła 641 dni (95% CI [626; 812]) w grupie otrzymującej samo leczenie hormonalne w porównaniu z 2804 dniami (95% CI [2090; -]; p <0,0001) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone. Nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic dotyczących progresji lokoregionalnej (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p <0,0001]), czasu do wystąpienia przerzutów odległych (p <0,018) oraz przeżycia wolnego od przerzutów (p=0,018) między grupą otrzymującą leczenie skojarzone i grupą poddawaną samemu leczeniu przeciwandrogenowemu. Wyniki tego badania wyraźnie wskazują na przewagę stosowanego przez 3 lata połączenia leczenia przeciwandrogenowego z radioterapią nad samą hormonoterapią.

Następujące badania wskazują, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego skojarzone leczenie z analogami LHRH jest również bardziej korzystne niż sama radioterapia. Do randomizowanego badania RTOG 85-31 włączono 977 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T1-T3) z przerzutami do węzłów chłonnych, wykraczającym poza narząd lub naciekającym pęcherzyki nasienne. U 488 pacjentów stosowano połączenie radioterapii z długotrwałym leczeniem przeciwandrogenowym gosereliną, zaś u 489 pacjentów stosowano samą radioterapię. Wyniki badania wyraźnie wskazują na przewagę leczenia skojarzonego nad samą radioterapią. 10-letnie przeżycie wolne od progresji wyniosło odpowiednio 37% i 23% (p <0,001); przeżycie bez progresji z wartością PSA <1,5 ng/ml wyniosło 31% i 9%; wznowa miejscowa wystąpiła odpowiednio w 23% i 38% przypadków (p <0,0001), a progresja choroby z przerzutami w 24% i 39% (p <0,0001). Przeżycie ogólne miało wartość, odpowiednio 49% i 39% (p=0,002), a umieralność z powodu raka 16% i 22% (p=0,0052).

W poniższym badaniu klinicznym wykazano przewagę połączenia radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym z zastosowaniem analogów LHRH w porównaniu z samą radioterapią u pacjentów z rakiem ograniczonym do gruczołu krokowego, z umiarkowanym ryzykiem.

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy RTOG 94-08 u pacjentów z rakiem ograniczonym do gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T1b, T1c, T2a lub T2b i ze stężeniem PSA ≤10 ng/ml. Wyodrębniono podgrupę pacjentów z umiarkowanym ryzykiem (6. stopień złośliwości w skali Gleasona w połączeniu ze stężeniem PSA od >10 ng/ml do 20 ng/ml lub stopień zaawansowania T2b), obejmującą 524 pacjentów poddanych krótkotrwałej supresji androgenowej (4 miesiące: 2 miesiące przed i 2 miesiące w trakcie radioterapii) i 544 pacjentów otrzymujących samą radioterapię. Spośród pacjentów z umiarkowanym ryzykiem korzystniejsze niż sama radioterapia było połączenie radioterapii i leczenia przeciwandrogenowego z zastosowaniem gosereliny lub octanu leuproreliny.

Przeżycie ogólne po 10 latach wyniosło 61% wobec 54% (HR 1,23, 95% CI [1,02-1,49; p=0,03]), umieralność z powodu raka wyniosła 3% wobec 10% (HR 2,49, 95% CI [1,50-4,11; p=0,004]), a progresja was biochemiczna 28% wobec 45% (HR 1,79, 95% CI [1,45-2,21; p <0,001]).

11 HU/H/0896/001/IB/046

Stosowanie u pacjentów ze zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego z dużym ryzykiem oparte jest na opublikowanych badaniach klinicznych dotyczących radioterapii w połączeniu z agonistami LHRH, w tym z octanem leuproreliny. Opublikowane dane z pięciu badań klinicznych wyraźnie wskazują na korzyść ze stosowania radioterapii w połączeniu z agonistami LHRH (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al.,JAMA 2004). Niemożliwe było wyraźne zróżnicowanie badanej populacji pod względem wskazań: miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego i zlokalizowanego raka gruczołu krokowego z dużym ryzykiem. Dane kliniczne wskazują, że po przeprowadzeniu radioterapii bardziej preferowane jest trwające 3 lata niż 6 miesięcy leczenie przeciwandrogenowe. Wytyczne kliniczne zalecają 2-3-letnie leczenie przeciwandrogenowe u pacjentów w stadium od T3 do T4.

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację wykazano korzyść ze stosowania dodatkowych czynników, takich jak inhibitory syntezy androgenu (np. octan abirateronu), antyandrogenów (np. enzalutamid), taksanów (np. docetaksel lub paklitaksel) lub środków do radioterapii (np. rad-223) w połączeniu z agonistami LHRH, tj. octan leuproreliny.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po wstrzyknięciu implantu octan leuproreliny (substancja czynna) uwalniany jest w sposób ciągły z polimeru (składającego się z kwasu glikolowego i kwasu mlekowego w stosunku 1:1) przez 1 miesiąc. Polimer jest wchłaniany w taki sam sposób, jak materiał, z którego wykonuje się szwy chirurgiczne.

Stężenie w surowicy mierzone w ciągu 1 godziny wynosi 676 pg/ml. Oznaczalne stężenie leuproreliny w surowicy utrzymuje się przez ponad 1 miesiąc. Po dwóch wstrzyknięciach implantu Leuprostin 3,6 mg, wykonanych w odstępie 28 dni, oznaczalne stężenie leuproreliny stwierdzane jest do 67 dni po pierwszym wstrzyknięciu.

Objętość dystrybucji leuproreliny u mężczyzn wynosi 36 litrów; całkowity klirens ma wartość 139,6 ml/min.

W niektórych przypadkach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzano większe stężenia leuproreliny. Z kolei u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenia leuproreliny były mniejsze. Wydaje się, że obserwacje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne dotyczące octanu leuproreliny wykazały wpływ na narządy płciowe, jakiego oczekiwano w oparciu o znane farmakologiczne właściwości leuproreliny.

Rakotwórczość U szczurów po podskórnym wstrzyknięciu dawek od 0,6 do 4 mg/kg mc./dobę przez 12 i 24 miesięcy obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości powstawania gruczolaków przysadki. Podobnego działania nie obserwowano u myszy w ciągu 24 miesięcy.

Genotoksyczność W badaniach in vitro i in vivo dotyczących możliwości wywoływania przez octan leuproreliny mutacji genetycznych i chromosomowych nie stwierdzono żadnego działania mutagennego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u królików obserwowano zwiększoną umieralność płodów oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Wpływ na umieralność płodów jest spodziewaną konsekwencją działania farmakodynamicznego tej substancji.

Tolerancja miejscowa Niekliniczne badania na psach i królikach ujawniły dobrą tolerancję miejscową implantu Leuprostin

12 HU/H/0896/001/IB/046

3,6 mg.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego 1:1

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka z poliwęglanu (PC) z tłokiem z kopolimeru Akrylonitril-Butadien-Styrene (ABS) i igłą, umieszczona w worku z folii PET/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 1x1 implant z 3,6 mg leuproreliny (w postaci octanu) 2x1 implant z 3,6 mg leuproreliny (w postaci octanu) 3x1 implant z 3,6 mg leuproreliny (w postaci octanu) 5x1 implant z 3,6 mg leuproreliny (w postaci octanu)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania produktu leczniczego.

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria

Pozwolenie nr 17716

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.01.2011 r.

13 HU/H/0896/001/IB/046

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06.06.2016 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

25.07.2024 r.