Carboplatin Accord, 10 mg/ml, Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Carboplatin Accord, 10 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg karboplatyny

Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 50 mg karboplatyny Każda fiolka o pojemności 15 mL zawiera 150 mg karboplatyny Każda fiolka o pojemności 45 mL zawiera 450 mg karboplatyny Każda fiolka o pojemności 60 mL zawiera 600 mg karboplatyny

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Przezroczysty, bezbarwny do lekko jasnożółtego roztwór, wolny od cząstek stałych.

4.1 Wskazania do stosowania

Karboplatyna jest wskazana do stosowania u osób dorosłych w leczeniu:

(a) leczeniu pierwszego rzutu, (b) leczeniu drugiego rzutu, jeśli leczenie innymi lekami okazało się nieskuteczne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie:

Zalecana dawka karboplatyny dla dotychczas nieleczonych dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek, tj. z klirensem kreatyniny > 60 mL/min wynosi 400 mg/m² pc. podawana w pojedynczej dawce w krótkiej infuzji dożylnej trwającej od 15 do 60 min. Alternatywnym sposobem określania dawki może być zastosowanie wzoru Calverta (patrz poniżej):

Dawka (mg) = docelowa wartość AUC (mg/mL x min) x [GFR mL/min + 25]

Dawka (mg) = docelowa wartość AUC (mg/mL x min) x [GFR mL/min + 25] Docelowa wartość AUC Planowana chemioterapia Status terapeutyczny pacjenta 5-7 mg/mL x min karboplatyna w monoterapii dotychczas nieleczony 4-6 mg/mL x min karboplatyna w monoterapii wcześniej leczony

4-6 mg/mL x min karboplatyna + cyklofosfamid dotychczas nieleczony

Uwaga: na podstawie wzoru Calverta, całkowita dawka karboplatyny jest obliczana w mg, a nie w mg/m² pc.

Leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie czterech tygodni od poprzedniego kursu leczenia karboplatyną i (lub) zanim liczba granulocytów obojętnochłonnych nie wyniesie co najmniej 2000 komórek/mm³, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³.

Dawka początkowa powinna być zmniejszona o 20-25% u pacjentów z czynnikami ryzyka takimi jak wcześniejsza terapia mielosupresyjna i niski stopień stanu sprawności pacjenta (punktacja 2-4 wg skali ECOG-Zubroda lub poniżej 80 wg skali Karnofsky’ego).

Zaleca się określenie najniższych wartości wyników morfologii krwi (nadir) przez wykonywanie cotygodniowych oznaczeń, podczas początkowych kursów leczenia karboplatyną, w celu dostosowania dawkowania w kolejnych cyklach leczenia.

Do przygotowywania i podawania produktu leczniczego nie należy stosować igieł lub zestawów kroplówkowych zawierających elementy aluminiowe, które mogą mieć kontakt z karboplatyną. Aluminium reaguje z karboplatyną powodując tworzenie osadu i (lub) utratę siły działania.

Podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego należy stosować środki ostrożności zalecane dla substancji niebezpiecznych. Produkt leczniczy musi być przygotowywany przez personel, który został przeszkolony w zakresie bezpiecznego stosowania i zaopatrzony w rękawice ochronne, maskę i fartuch.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę karboplatyny należy zmniejszyć (wg wzoru Calverta) oraz kontrolować najniższe wartości hematologiczne (nadir) i czynność nerek.

U pacjentów z klierensem kreatyniny mniejszym niż 60 mL/min istnieje zwiększone ryzyko znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego. Częstość występowania ciężkiej leukopenii, neutropenii lub trombocytopenii utrzymywała się na poziomie 25% zgodnie z poniższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania:

Wyjściowy klirens kreatyniny Dawka początkowa (Dzień 1) 41-59 mL/min 250 mg/m2 iv. 16-40 mL/min 200 mg/m2 iv.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania karboplatyny we wstrzyknięciach u chorych z klirensem kreatyniny 15 mL/min lub mniejszym, które pozwoliłyby określić zalecane dawkowanie.

Wszystkie powyższe zalecenia odnośnie dawkowania dotyczą leczenia początkowego. Późniejsze dawkowanie powinno być dostosowane w zależności od tolerancji pacjenta oraz dopuszczalnego poziomu mielosupresji.

Leczenie skojarzone Optymalne stosowanie karboplatyny w skojarzeniu z innymi środkami mielosupresyjnymi wymaga dostosowania dawkowania zależnie od obranych zasad leczenia i schematu leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dostosowanie dawki karboplatyny do ogólnego stanu jest niezbędne na początku leczenia oraz podczas kolejnych kursów terapeutycznych.

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karboplatyny u dzieci i młodzieży nie zostały dotychczas ustalone. Nie ma dostępnych danych.

Nie ma wystarczających informacji pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Lek Carboplatin Accord należy podawać wyłącznie dożylnie. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Karboplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku,
• z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością nerek (z klirensem kreatyniny ≤ 30 mL na minutę), chyba, że w ocenie lekarza i pacjenta możliwe korzyści płynące z leczenia przeważają ryzyko,
• z krwawiącymi guzami,
• jednocześnie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5),
• u pacjentów z występującą w przeszłości ciężką reakcją alergiczną na karboplatynę lub inne związki zawierające platynę.

Dostosowanie dawki może pozwolić na stosowanie produktu w przypadku łagodnego zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Karboplatyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, który jest doświadczony w stosowaniu chemioterapii. Wyposażenie diagnostyczne i terapeutyczne powinno być łatwo dostępne w celu leczenia ewentualnych powikłań.

Należy uważnie kontrolować morfologię krwi obwodowej, badania neurologiczne oraz czynność nerek i wątroby. Ocenę morfologii krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną, a następnie w tygodniowych odstępach. Lek należy odstawić w przypadku stwierdzenia nieprawidłowego zahamowania czynności szpiku kostnego lub zaburzeń czynności nerek lub wątroby.

Zazwyczaj leczenie karboplatyną nie powinno być powtarzane częściej niż co 4 tygodnie w celu upewnienia się, że wystąpił nadir parametrów hematologicznych oraz nastąpiła zadowalająca poprawa.

Występowanie, nasilenie i przewlekłość toksyczności mogą być większe u pacjentów, którzy uprzednio przeszli intensywne leczenie lekiem stosowanym w ich chorobie lub cisplatyną, są mało sprawni i są w podeszłym wieku. Parametry czynności nerek należy ocenić przed, podczas i po terapii karboplatyną.

Toksyczność hematologiczna Leukopenia, neutropenia oraz trombocytopenia są zależne od dawki i ograniczające dawkę. Należy często kontrolować morfologię krwi obwodowej w trakcie leczenia karboplatyną. Pozwoli to monitorować toksyczność, pomoże ustalić nadir oraz poprawę parametrów hematologicznych oraz pomoże dostosować kolejną dawkę. Mediana dni o najniższej wartości wyników badań to dzień 21 u

pacjentów otrzymujących karboplatynę oraz dzień 15 u pacjentów otrzymujących karboplatynę w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi. Zazwyczaj nie należy stosować ponownie terapii z użyciem karboplatyny, dopóki liczba leukocytów, neutrofili oraz płytek krwi nie powróci do normy. Jeśli liczba białych krwinek spadnie poniżej 2000 krwinek/mm3 lub liczba płytek krwi spadnie poniżej 100 tys. płytek/mm3 należy rozważyć odroczenie leczenia karboplatyną do czasu widocznej poprawy parametrów hematologicznych, co następuje zwykle po 5-6 tygodniach. Konieczne może okazać się zastosowanie transfuzji, zalecane jest również zmniejszenie dawki w przypadku kontynuacji leczenia.

Pacjenci z ciężką i uporczywą mielosupresją mają wysokie ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych, w tym ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi którekolwiek z tych zdarzeń, należy przerwać stosowanie karboplatyny i rozważyć zmianę dawki lub przerwanie leczenia.

Mielosupresja wywołana przez leczenie karboplatyną jest ściśle związana z klirensem nerkowym leku. U pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek lub jednocześnie otrzymujących inne potencjalnie nefrotoksyczne leki, mielosupresja (szczególnie trombocytopenia) może być ciężka i długotrwała. Początkowe dawki karboplatyny w tych grupach pacjentów należy odpowiednio zmniejszyć (patrz punkt 4.2), a wyniki leczenia należy starannie monitorować poprzez częste oznaczenia morfologii krwi między poszczególnymi kursami leczenia.

Przy równocześnie stosowanej chemioterapii może wystąpić addytywne działanie mielosupresyjne. Leczenie skojarzone z innymi lekami mielosupresyjnymi może wymagać modyfikacji dawki/harmonogramu podawania, aby zminimalizować działanie addytywne.

Niedokrwistość jest częsta i skumulowana, jednak rzadko wymaga transfuzji.

U pacjentów leczonych karboplatyną obserwowano niedokrwistość hemolityczną z występowaniem polekowych przeciwciał odpornościowych. Może to prowadzić do zgonu.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Przypadki ostrej białaczki promielocytowej i zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukemia, AML) obserwowano po upływie kilku lat od zakończenia leczenia karboplatyną lub innych terapii przeciwnowotworowych.

Zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. haemolytic-uraemic syndrome, HUS) Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest zagrażającym życiu działaniem niepożądanym. Należy przerwać leczenie karboplatyną, jeśli wystąpią pierwsze objawy mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takie jak gwałtowny spadek stężenia hemoglobiny z współistniejącą małopłytkowością, zwiększenie w surowicy stężenia bilirubiny, kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może nie być odwracalna po zaprzestaniu leczenia i może być konieczne wykonanie dializy.

Reakcje alergiczne Podobnie jak w przypadku innych leków na bazie platyny, mogą wystąpić reakcje alergiczne, najczęściej podczas podawania, wymagające przerwania wlewu. Pacjentów należy dokładnie obserwować i musi być zastosowane odpowiednie leczenie objawowe (leki przeciwhistaminowe, adrenalina i (lub) glikokortykosteroidy). Reakcje krzyżowe, czasami śmiertelne, zgłaszano dla wszystkich związków platyny (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Notowano przypadki reakcji nadwrażliwości, prowadzące do zespołu Kounisa (ostrego skurczu tętnic wieńcowych w przebiegu reakcji alergicznej, co może spowodować zawał mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8).

Nefrotoksyczność Podczas leczenia karboplatyną może wystąpić pogorszenie czynności nerek. Częstość oraz nasilenie nefrotoksyczności może wzrosnąć u pacjentów, którzy mieli zaburzenia czynności nerek przed leczeniem karboplatyną. Nie jest jasne, czy odpowiedni schemat nawadniania mógłby przezwyciężyć takie działanie, ale konieczne jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku nasilonych zmian w wynikach badań czynnościowych nerek. Zaburzenia czynności nerek występują częściej u pacjentów, u których uprzednio występowała nefrotoksyczność wskutek leczenia cisplatyną.

Choroba zarostowa żył wątrobowych Zgłaszano przypadki choroby zarostowej żył wątrobowych (zespołu niedrożności zatokowej wątroby), przy czym niektóre z nich były śmiertelne. Zaleca się obserwowanie, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, nie wynikające w oczywisty sposób z przerzutów do wątroby.

Zespół lizy (rozpadu) guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) W obserwacjach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zespołu lizy (rozpadu) guza (TLS) u pacjentów po zastosowaniu karboplatyny w monoterapii lub w połączeniu z innymi chemioterapeutykami. Pacjentów w grupie wysokiego ryzyka TLS, np. pacjentów ze zwiększonym wskaźnikiem proliferacji, dużymi rozmiarami guza i wysoką wrażliwością na działanie środków cytotoksycznych, należy dokładnie obserwować oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności.

Toksyczność neurologiczna Obwodowa toksyczność neurologiczna występuje dość często, jest łagodna, ograniczona do parestezji i zmniejszenia głębokich odruchów ścięgnistych, a częstotliwość wzrasta u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i(lub) u pacjentów wcześniej leczonych cisplatyną. Monitorowanie i badanie układu nerwowego powinno być prowadzane w regularnych odstępach czasu.

Zaburzenia widzenia, w tym utratę wzroku, zgłaszano po zastosowaniu karboplatyny w dawkach większych niż zalecane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Odzyskanie wzroku, całkowite lub w znacznym stopniu, następuje w ciągu kilku tygodni od zakończenia podawania wysokich dawek.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome - RPLS) U pacjentów otrzymujących karboplatynę w skojarzeniu z chemioterapią zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). RPLS jest rzadkim, odwracalnym po zaprzestaniu leczenia, szybko rozwijającym się zaburzeniem neurologicznym, które może obejmować napady drgawek, nadciśnienie, ból głowy, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie RPLS opiera się na potwierdzeniu za pomocą badań obrazowych mózgu, najlepiej MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Badania z zastosowaniem terapii skojarzonej z użyciem karboplatyny i cyklofosfamidu wykazały, że pacjenci w podeszłym wieku leczeni karboplatyną są bardziej podatni na rozwój ciężkiej małopłytkowości niż młodsi pacjenci. U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek jest często osłabiona, co należy wziąć pod uwagę podczas ustalania dawkowania.

Funkcje słuchowe Podczas leczenia karboplatyną zgłaszano występowanie zaburzeń słuchu. Ototoksyczność może być bardziej nasilona u dzieci i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów wcześniej leczonych cisplatyną. Należy wziąć pod uwagę audiogramy.

Przypadki utraty słuchu z opóźnionym początkiem wystąpienia opisywano u dzieci i młodzieży. Zaleca się prowadzenie długotrwałej kontroli audiometrycznej w tej populacji.

Inne Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów z odpornością obniżoną przez stosowanie chemioterapeutyków (w tym karboplatyny) może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać stosowania szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących karboplatynę. Należy stosować zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.

Podczas sporządzania i podawania karboplatyny nie wolno stosować sprzętu zawierającego elementy aluminiowe (patrz punkt 4.5).

Nie badano karboplatyny pod względem potencjalnych właściwości rakotwórczych, jednak w przypadku związków o podobnym mechanizmie działania i mutagenności donoszono o wykrywanych właściwościach rakotwórczych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Karboplatyna może oddziaływać z aluminium, z wytworzeniem czarnego osadu. Igły, strzykawki, cewniki lub zestawy do podawania dożylnego, które zawierają części aluminiowe mogące wejść w kontakt z karboplatyną, nie powinny być stosowane do przygotowywania lub podawania leku.

Ze względu na zwiększenie ryzyka zakrzepów w przypadku chorób rozrostowych, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duża zmienność wewnątrzosobnicza krzepliwości podczas choroby, a także możliwość interakcji pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami stosowanymi w chemioterapii przeciwnowotworowej może wymagać zwiększenia częstości monitorowania INR, jeśli pacjent jest leczony doustnymi środkami przeciwzakrzepowymi.

Jednoczesne stosowanie, które jest przeciwwskazane Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko wystąpienia śmiertelnego uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie, które nie jest zalecane − Żywe atenuowane szczepionki (z wyjątkiem żółtej febry): ryzyko chorób ogólnoustrojowych, mogących prowadzić do zgonu. Ryzyko jest większe u pacjentów o odporności zmniejszonej w wyniku choroby podstawowej. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli istnieją (polio). − Fenytoina, fosfenytoina: ryzyko nasilenia drgawek (wynikające ze zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez lek cytotoksyczny), ryzyko zwiększonej toksyczności lub utraty skuteczności leku cytotoksycznego (z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę).

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć − Cyklosporyna (i przez ekstrapolację takrolimus i sirolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. − Leczenie skojarzone z lekami nefrotoksycznymi lub ototoksycznymi, takimi jak aminoglikozydy, wankomycyna, kapreomycyna i leki moczopędne może zwiększać lub nasilać toksyczność, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek, ze względu na indukowane przez karboplatynę zmiany klirensu nerkowego. − Diuretyki pętlowe: należy rozważyć jednoczesne podawanie karboplatyny z diuretykami pętlowymi z powodu skumulowanej nefrotoksyczności i ototoksyczności.

Leczenie skojarzone z innymi lekami mioelosupresyjnymi może wymagać zmiany dawki lub zmiany schematu dawkowania w celu zminimalizowania addytywnego działania mielosupresyjnego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania karboplatyny oraz stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia karboplatyną i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Mężczyznom w wieku dojrzałości płciowej, leczonym karboplatyną zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i nie poczynanie dziecka w trakcie leczenia i do 4 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Podejrzewa się, że karboplatyna podawana w czasie ciąży powoduje poważne wady wrodzone. Wykazano, że karboplatyna jest embriotoksyczna i teratogenna u szczurów.

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety otrzymujący karboplatynę powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku wystąpienia niepożądanego wpływu leczenia na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karboplatyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.

Karmienie piersią Karboplatyna i jej aktywne metabolity zostały zidentyfikowane w mleku leczonych matek. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia i na 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki lub należy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę jak bardzo lek jest istotny dla matki.

Płodność Leczenie karboplatyną może mieć wpływ na płodność mężczyzn i kobiet. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną powinni zasięgnąć porady w sprawie możliwości zachowania płodności.

Należy ostrzec pacjentów przyjmujących karboplatynę i poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu, że może u nich wystąpić supresja gonad prowadząca do braku miesiączki lub azoospermii. Skutki te wydają się być zależne od dawki oraz czasu trwania leczenia i mogą być nieodwracalne. Prognozowanie stopnia zaburzenia funkcjonalnego jąder i jajników jest utrudnione ze względu na częste stosowanie kombinacji kilku leków przeciwnowotworowych, co sprawia, że trudno jest ocenić wpływ poszczególnych czynników.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże karboplatyna może powodować nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i ototoksyczność. Dlatego pacjenci powinni być ostrzeżeni o potencjalnym wpływie tych zaburzeń na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawionych poniżej jest oparta na zbiorczych danych uzyskanych od 1 893 pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Poniższy wykaz został opracowany zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, z użyciem następujących kategorii częstości: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Grupa układów i narządów Częstość Termin wg MedDRA Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) Nieznana Nowotwór wtórny związany z leczeniem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia* Nieznana Zapalenie płuc Zaburzenia krwi i układu chłonnegoa Bardzo często Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość Często Krwotok* Nieznana Niewydolność szpiku kostnego, gorączka neutropeniczna, zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS), niedokrwistość hemolitycznaa,** Zaburzenia układu immunologicznegoa Często Nadwrażliwość, reakcje anafilaktoidalne Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaa Nieznana Odwodnienie, jadłowstręt, zespół rozpadu guza, hiponatremia Zaburzenia układ nerwowego Często Neuropatia obwodowaa, parestezjea, osłabienie głębokich odruchów ścięgnistycha, zaburzenia czuciaa, zaburzenia smaku Nieznana Udar mózgu* Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)a, encefalopatia Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia (w tym rzadkie przypadki utraty wzroku) a Zaburzenia ucha i błędnika Często Ototoksycznośća Zaburzenia serca Często Zaburzenia sercowonaczyniowe* Nieznana Niewydolność serca*, Zespół Kounisa (alergiczna dławica naczynioskurczowa)

Zaburzenia naczyniowe Nieznana Zator*, nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana Choroba zarostowa żył**a Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zaburzenia oddechowe, śródmiąższowa choroba płuc, skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, ból brzucha Często Biegunka, zaparcia, zaburzenia błony śluzowej Nieznana Zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne wypadanie włosów, choroby skóry Rzadko Złuszczające zapalenie skóry Nieznana Pokrzywka, wysypka, rumień, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Zaburzenia mięśniowoszkieletowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zaburzenia układu moczowopłciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Nieznana Martwica w miejscu wstrzyknięcia, odczyny w miejscu wstrzyknięcia, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zmniejszenie stężenia magnezu we krwi Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi,

zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi *Prowadzące do zgonu u <1% pacjentów, prowadzące do zgonu zdarzenia sercowo-naczyniowe u <1% pacjentów, obejmujące łącznie niewydolność serca, zator, udar mózgu ** W tym przypadki śmiertelne aPatrz punkt 4.4

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest toksycznością ograniczającą dawkę karboplatyny. Wśród pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi, u 25% chorych występuje małopłytkowość z liczbą płytek krwi poniżej 50 tys./mm3, u 18% pacjentów występuje neutropenia z liczbą granulocytów poniżej 1 000/mm3 oraz u 14% pacjentów występuje leukopenia z liczbą białych krwinek poniżej 2 000/mm3. Najniższe wartości morfologii krwi zwykle występują w 21 dniu leczenia. Jednoczesne stosowanie karboplatyny i innych związków mielosupresyjnych lub form leczenia może nasilać zahamowanie czynności szpiku.

Toksyczne działanie na szpik kostny jest silniejsze u wcześniej leczonych pacjentów, szczególnie u pacjentów leczonych cisplatyną i chorych z zaburzeniami czynności nerek. Zwiększone ryzyko wystąpienia leukopenii i małopłytkowości występuje u pacjentów w złym stanie ogólnym. Te objawy, choć zazwyczaj odwracalne, spowodowały wystąpienie powikłań infekcyjnych i krwotocznych u odpowiednio 4% i 5% pacjentów, którym podano karboplatynę w iniekcji. Powikłania te doprowadziły do śmierci u mniej niż 1% pacjentów.

Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl obserwowano u 15% pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem hemoglobiny. Częstość występowania niedokrwistości wzrasta ze zwiększeniem ekspozycji pacjenta na karboplatynę.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego może mieć cięższy przebieg lub być przedłużone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wcześniej intensywnie leczonych, a także u pacjentów w złym stanie ogólnym i powyżej 65 lat. U prawie jednej trzeciej pacjentów, którym podaje się maksymalną dopuszczalną dawkę karboplatyny stosowanej w monoterapii, stwierdza się małopłytkowość z najmniejszą liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 x 109/l. Najmniejsza liczba płytek krwi (nadir) występuje zazwyczaj między 14. a 21. dniem leczenia i wraca do wartości prawidłowej po 35 dniach od rozpoczęcia leczenia.

U około 20% pacjentów obserwowano leukopenię, ale powrót liczby leukocytów od dnia wystąpienia najmniejszej liczby komórek (14-28 dnia) może przebiegać wolniej i zazwyczaj następuje po 42 dniach od rozpoczęcia leczenia. Neutropenię z liczbą granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l obserwowano u około jednej piątej pacjentów. Stężenie hemoglobiny poniżej 9,5 mg/100mL zaobserwowano u 48% pacjentów z prawidłowymi wartościami tego parametru przed rozpoczęciem leczenia.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Po zastosowaniu cytostatycznego leczenia skojarzonego z użyciem karboplatyny odnotowano występowanie nowotworów wtórnych.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zwłóknienie płuc, objawiające się występowaniem ucisku w klatce piersiowej i duszności. Należy to rozważyć, jeśli wykluczono stan nadwrażliwości płuc (patrz Zaburzenia ogólne poniżej).

Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty występują u 65% pacjentów, w tym ciężkie u jednej trzeciej chorych. U dodatkowych 15% pacjentów występują nudności. Pacjenci poddawani wcześniej leczeniu (w szczególności pacjenci

leczeni wcześniej cisplatyną) są bardziej podatni na występowanie wymiotów. Nudności i wymioty zazwyczaj występują z opóźnieniem od 6 do 12 godzin po podaniu karboplatyny. Dolegliwości te mijają w ciągu 24 godzin, a można je kontrolować lub im zapobiegać przez podanie leków przeciwwymiotnych. Wystąpienie wymiotów jest bardziej prawdopodobne podczas podawania karboplatyny w połączeniu z innymi lekami wywołującymi wymioty.

Inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z bólem występowały u 8% pacjentów. Biegunka i zaparcia występowały u 6% pacjentów. Zgłaszano również występowanie skurczów.

Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowa (głównie parestezje i osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych) wystąpiła u 4% pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia karboplatyny. Ryzyko jest podwyższone u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną, jak również u chorych otrzymujących długotrwałe leczenie karboplatyną.

Klinicznie istotne zaburzenia czuciowe (np. zaburzenia widzenia i zmiana smaku) wystąpiły u 1% pacjentów.

Ogólna częstość występowania neurologicznych działań niepożądanych wydaje się być podwyższona u pacjentów otrzymujących karboplatynę w leczeniu skojarzonym. Może to być związane z dłuższą ekspozycją skumulowaną. Parestezje obecne przed rozpoczęciem leczenia, zwłaszcza, jeżeli są spowodowane przez cisplatynę, mogą utrzymywać się lub ulegać nasileniu podczas leczenia karboplatyną (patrz rozdział 4.4).

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, w tym utrata wzroku, są zwykle związane z podawaniem dużych dawek produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo często: Subkliniczne zmniejszenie ostrości słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000- 8000 Hz) określone przy pomocy audiogramu występowało u 15% pacjentów. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki niedosłuchu.

Często: Szumy uszne były również często zgłaszane. Utrata słuchu w wyniku leczenia cisplatyną może powodować utrzymujące się lub narastające objawy. Po zastosowaniu większych niż zalecane dawek karboplatyny (wraz z innymi środkami oto toksycznymi), opisywano występowanie klinicznie znaczącej utraty słuchu u dzieci i młodzieży.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych U pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym podwyższone stężenie całkowitej bilirubiny u 5% pacjentów, AspAT u 15% pacjentów i fosfatazy alkalicznej u 24% pacjentów. Zmiany te były zazwyczaj łagodne i ustępowały samoistnie u około połowy pacjentów.

Bardzo duże podwyższenie wyników badań czynnościowych wątroby opisywano u pacjentów leczonych wysokimi dawkami karboplatyny oraz po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego.

Po podaniu karboplatyny w dużych dawkach występowała ostra, piorunująca martwica hepatocytów.

Bardzo często: Aktywność fosfatazy alkalicznej wzrasta częściej niż aktywność AspAT i AlAT lub poziom całkowitej bilirubiny. Większość tych zaburzeń ustępuje samoistnie w trakcie leczenia.

Rzadko: Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (w tym ostra martwica wątroby) zgłaszano po podaniu większych niż zalecane dawek karboplatyny.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Podczas podawania karboplatyny w zwykłych dawkach, zaburzenia czynności nerek występowały niezbyt często, pomimo podawania wstrzyknięć karboplatyny bez nawadniania dużą ilością płynów i (lub) wymuszonej diurezy. U 6% pacjentów występuje wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi, u 14% pacjentów - wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi, a u 5% pacjentów - wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi. U około połowy pacjentów ten wzrost jest zazwyczaj łagodny i ustępuje samoistnie. Udowodniono, że najbardziej czułym wskaźnikiem czynności nerek u pacjentów otrzymujących karboplatynę jest klirens kreatyniny. W trakcie leczenia karboplatyną u 27% pacjentów, u których wyjściowy klirens kreatyniny wynosił 60 mL/min, dochodzi do spadku klirensu kreatyniny. Zaburzenie czynności nerek jest bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których wcześniej występowała neurotoksyczność w wyniku leczenia cisplatyną.

Bardzo często: U pacjentów przyjmujących karboplatynę toksyczność nerkowa nie jest zazwyczaj czynnikiem ograniczającym dawkę i nie wymaga zastosowania środków zapobiegawczych, takich jak nawadnianie dużą objętością płynów lub wymuszona diureza.

Często: Mogą też wystąpić zaburzenia czynności nerek, określone przez zmniejszanie się klirensu kreatyniny do wartości poniżej 60 mL/min.

Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje typu anafilaktycznego, czasami śmiertelne, mogą wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu: obrzęk twarzy, duszność, tachykardia, niskie ciśnienie krwi, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, skurcz oskrzeli. Zgłaszano również występowanie gorączki bez widocznej przyczyny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano występowanie rumieniowej wysypki, gorączki i świądu. Były to reakcje podobne do tych obserwowanych po leczeniu cisplatyną, ale w kilku przypadkach nie było reaktywności krzyżowej.

Badania diagnostyczne Zmniejszenie w surowicy stężenia sodu, potasu, wapnia i magnezu występuje u odpowiednio 29%, 20%, 22% i 29% pacjentów. W szczególności zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii. Straty elektrolitów są niewielkie i przeważnie nie dają żadnych objawów klinicznych.

Zaburzenia serca Zgłaszano pojedyncze przypadki zdarzeń sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zator), jak również pojedyncze przypadki udaru mózgu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia (pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk, pokrzywka i martwica wskutek wynaczynienia). Sporadycznie obserwowano gorączkę, dreszcze i zapalenie błony śluzowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Podczas badań klinicznych nie obserwowano przypadków przedawkowania.

Objawy Objawy mogą obejmować zahamowanie czynności szpiku, zaburzenia czynności nerek, wątroby i słuchu. Doniesienia dotyczące dawek do 1600 mg/m2 wskazują na występowanie bardzo złego samopoczucia, biegunki i łysienia. Stosowanie wyższych niż zalecane dawek karboplatyny jest związane z utratą wzroku (patrz rozdział 4.4).

Leczenie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania karboplatyny. W razie konieczności, pacjent może wymagać leczenia wspomagającego związanego z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, zaburzeń czynności nerek, wątroby i zaburzeń słuchu.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, pochodne platyny. Kod ATC: L01X A02

Karboplatyna, podobnie jak cisplatyna, hamuje syntezę DNA, tworząc międzyłańcuchowe i wewnątrzłańcuchowe wiązania poprzeczne DNA w komórkach narażonych na działanie leku. Reaktywność DNA koreluje z cytotoksycznością.

Dzieci Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu karboplatyny u ludzi występuje liniowa zależność między dawką a stężeniem w osoczu całkowitej i wolnej ultraprzesączalnej platyny. Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu w czasie całkowitej platyny wykazuje również liniową zależność między dawką a stężeniem, gdy klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 mL/min.

Podanie dawek wielokrotnych przez cztery kolejne dni nie powodowało kumulacji platyny w osoczu.

Wchłanianie Po podaniu dożylnym we wlewie trwającym jedną godzinę (25-250 mg/m2 ) stężenie całkowitej oraz wolnej (ultraprzesączalnej) platyny w osoczu obniża się dwufazowo zgodnie z kinetyką reakcji pierwszego rzędu. Dla wolnej platyny czas półtrwania w pierwszej fazie (t alfa ½) wynosi około 90 minut, a w drugiej fazie (t beta ½) około 6 godzin. Cała wolna platyna występuje w formie karboplatyny w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu.

Dystrybucja Związanie karboplatyny z białkami osiąga poziom 85-89% w ciągu 24 godzin od podania, choć w ciągu pierwszych 4. godzin po podaniu tylko 29% dawki występuje w postaci związanej. U pacjentów ze słabą czynnością nerek konieczna może być modyfikacja dawkowania ze względu na zmienioną farmakokinetykę karboplatyny.

Eliminacja Karboplatyna jest wydalana głównie przez filtrację kłębuszkową, w moczu, z odzyskiem 65% dawki w ciągu 24 godzin. Większość leku jest wydalana w ciągu pierwszych 6 godzin. Około 32% podanej dawki karboplatyny jest wydalane w postaci niezmienionej.

Informowano, że klirens karboplatyny różni się od 3 do 4 razy u pacjentów pediatrycznych. Dane literaturowe sugerują, że u dorosłych pacjentów czynność nerek może przyczyniać się do zróżnicowania klirensu karboplatyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że karboplatyny wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów (patrz punkt 4.6). Jest ona mutagenna in vivo i in vitro. Chociaż nie zbadano rakotwórczego działania karboplatyny, związki o podobnym mechanizmie działania i mutagenności okazały się rakotwórcze.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza podanymi w punkcie

6.6. Karboplatyna może wchodzić w reakcję z aluminium, tworząc czarny osad. Do przygotowywania lub

podawania karboplatyny nie należy stosować igieł, strzykawek, cewników lub zestawów dożylnych, zawierających części aluminiowe, które mogą wejść w kontakt z lekiem. Wytrącanie osadu może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwnowotworowego (patrz punkt 4.5).

6.3 Okres ważności

Nieotwarte: 2 lata

Po rozcieńczeniu W użyciu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność leku przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i przez 30 godzin w temperaturze 2-8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Karboplatyna do infuzji jest dostępna w fiolkach z oranżowego szkła typu I o pojemności 5 mL, 15 mL 50 mL i 100 mL zawierających odpowiednio 5 mL, 15 mL, 45 mL i 60 mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Fiolki są zamknięte szarym korkiem z gumy chlorobutylowej lub korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytym silikonem z aluminiowym uszczelnieniem.

Każda szklana fiolka jest zapakowana oddzielnie w pudełku. Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 50 mg karboplatyny, 10 mg/mL. Każda fiolka o pojemności 15 mL zawiera 150 mg karboplatyny, 10 mg/mL. Każda fiolka o pojemności 50 mL zawiera 450 mg karboplatyny, 10 mg/mL. Każda fiolka o pojemności 100 mL zawiera 600 mg karboplatyny, 10 mg/mL.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Lek jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania.

Zanieczyszczenie W razie kontaktu karboplatyny ze skórą lub oczami, zanieczyszczone miejsce należy przemyć obfitą ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. Do leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować łagodny krem. Należy zasięgnąć porady medycznej, w przypadku zanieczyszczenia oczu.

Usuwanie pozostałości Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

Rozcieńczanie Przed podaniem infuzji produkt należy rozcieńczyć 5% (50 mg/mL) roztworem glukozy lub 0,9% (9 mg/mL) roztworem chlorku sodu, rozcieńczenia można dokonać aż do otrzymania roztworu o końcowych stężeniach tak niskich jak 0,5 mg/mL.

Wytyczne dotyczące bezpiecznego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi:

1 Karboplatyna powinna być przygotowywana do podania wyłącznie przez osoby wykwalifikowane w bezpiecznym stosowaniu leków chemioterapeutycznych 2 Przygotowanie leku należy wykonać w wydzielonym obszarze. 3 Należy nosić odpowiednie rękawice ochronne. 4 Należy zastosować środki ostrożności, aby nie dopuścić do przypadkowego kontaktu leku z oczami. W przypadku kontaktu leku z oczami, należy je przemyć wodą i (lub) roztworem soli fizjologicznej. 5 Personel w ciąży nie powinien wykonywać czynności związanych z preparatami cytotoksycznymi. 6 Należy zachować staranność i odpowiednie środki ostrożności podczas usuwania pozostałości (strzykawek, igieł, itp.) wykorzystywanych do przygotowywania leków cytotoksycznych. Zbędne materiały i odpady biologiczne należy usunąć przez umieszczenie ich w podwójnie uszczelnionych

workach polietylenowych i spalić w temperaturze 1000°C. Odpady płynne należy spłukać dużą ilością wody. 7 Powierzchnię pracy należy przykryć jednorazowym papierem chłonnym pokrytym z jednej strony plastikiem. 8 Do wszystkich strzykawek i zestawów należy zastosować połączenia typu Luer-lock. Zaleca się używanie igieł o dużej średnicy, aby zminimalizować ciśnienie i ewentualne tworzenie się aerozoli. Powstaniu aerozoli można również zapobiec przez zastosowanie igły z odpowietrznikiem.

DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.04.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27.02.2019 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20.06.2024