Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera 15 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 1,5 mL wody do wstrzykiwań, każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL).

Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 10 mL wody do wstrzykiwań, każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały proszek lub krążek.

4.1 Wskazania do stosowania

Thiotepa Fresenius Kabi jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi: − z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT, ang. haematopoietic progenitor cell transplantation) w chorobach układu krwiotwórczego u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci; − w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym HPCT.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podawanie produktu leczniczego Thiotepa Fresenius Kabi musi być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Dawkowanie

Tiotepę stosuje się w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT.

Dawkowanie tiotepy podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby.

DE/H/6942/001-002/IB/004 2

Dorośli

AUTOLOGICZNY HPCT

Choroby układu krwiotwórczego

Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

Guzy lite

Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

DE/H/6942/001-002/IB/004 3

RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m2 pc. (13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

ALLOGENICZNY HPCT

Choroby układu krwiotwórczego

Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

Dzieci i młodzież

AUTOLOGICZNY HPCT

Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

DE/H/6942/001-002/IB/004 4

GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

ALLOGENICZNY HPCT

Choroby układu krwiotwórczego

Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę, podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę, podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę, podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności

DE/H/6942/001-002/IB/004 5

wątroby, zwłaszcza u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne, jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki.

Sposób podawania

Thiotepa Fresenius Kabi podaje wykwalifikowany personel medyczny w infuzji dożylnej, trwającej 2–4 godziny, przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej.

Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę zawierającą 15 mg tiotepy należy poddać rekonstytucji w 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, która ma być wstrzyknięta, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 mL roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). W przypadku dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), tak aby otrzymać roztwór tiotepy o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/mL. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę zawierającą 100 mg tiotepy należy poddać rekonstytucji w 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, która ma być wstrzyknięta, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 mL roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). W przypadku dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), tak aby otrzymać roztwór tiotepy o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/mL. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z oceną liczby krwinek białych i płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi.

DE/H/6942/001-002/IB/004 6

W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności.

U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej, bądź u pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia tiotepą okresowo monitorować czynność nerek.

Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8).

Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatii).

Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5).

Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Tiotepę należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5).

Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz punkt 4.5).

Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni dopuścić do poczęcia potomstwa w okresie leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym nie zaleca się zachodzenia w ciążę w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).

Pacjentkom planującym posiadanie potomstwa po zakończeniu leczenia tiotepą, zaleca się konsultację w poradni genetycznej.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Specyficzne interakcje z tiotepą Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące.

Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie tiotepy z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta.

Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta.

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem.

Żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem.

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej choroby, która może zakończyć się zgonem. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez lek cytotoksyczny lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności leku cytotoksycznego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.

Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu od 35% do 70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut.

Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Tiotepę należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu.

Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych.

DE/H/6942/001-002/IB/004 8

Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez przynajmniej 3 miesiące po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3).

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.

Płodność Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Thiotepa Fresenius Kabi może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT. Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych.

DE/H/6942/001-002/IB/004 9

Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Dorośli

Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność na zakażenia Sepsa

Zespół wstrząsu toksycznego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropenia z gorączką Niedokrwistość Pancytopenia Granulocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

Nadwrażliwość

Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego

Niepokój Majaczenie Nerwowość Omamy Pobudzenie

DE/H/6942/001-002/IB/004 10

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowy Niewyraźne widzenie Encefalopatia Drgawki Zaburzenia czucia

Tętniak wewnątrzczaszkowy Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia funkcji poznawczych Krwotok mózgowy

Leukoencefalopatia

Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaćma Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu Ototoksyczność Szumy uszne Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca Tachykardia Niewydolność serca Kardiomiopatia Zapalenie mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Nadciśnienie tętnicze Krwotok Zator Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Idiopatyczne zapalenie płuc Krwawienie z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapalenie pęcherzyków płucnych

Niedotlenienie

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie przełyku Wymioty Biegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelit Zapalenie jelita grubego

Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit

Owrzodzenie przewodu pokarmowego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątroby Żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie

Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa

Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka

Zaburzenia mięśniowo - szkieletowe i tkanki łącznej

Ból pleców Ból mięśni Ból stawów

DE/H/6942/001-002/IB/004 11

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Problemy z oddawaniem moczu Oliguria Niewydolność nerek Zapalenie pęcherza moczowego Krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacie Brak miesiączki Krwawienie z macicy

Objawy menopauzalne Niepłodność u kobiet Niepłodność u mężczyzn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie Dreszcze Obrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych

Niewydolność wielonarządowa Ból

Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej

Dzieci i młodzież

Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

DE/H/6942/001-002/IB/004 12

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność na zakażenia Sepsa

Plamica małopłytkowa

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem Zaburzenia krwi i układu chłonnego Trombocytopenia Neutropenia z gorączką Niedokrwistość Pancytopenia Granulocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

Zaburzenia endokrynologiczneNiedoczynność przysadki mózgowej Niedorozwój gonad Niedoczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychiczne wywołane ogólnym stanem zdrowia

Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy Encefalopatia Drgawki Krwotok mózgowy Zaburzenia pamięci Niedowład

Ataksja Leukoencefalopatia

Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu

Zaburzenie serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowonaczyniowa Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płuc Krwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa Niedotlenienie Zatrzymanie oddychania

Tętnicze nadciśnienie płucne

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Wymioty Biegunka Ból brzucha

Zapalenie jelit Niedrożność jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby

DE/H/6942/001-002/IB/004 13

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Rumień Łuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji

Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu StevensaJohnsona i toksycznej martwicy naskórka

Zaburzenie mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zahamowanie wzrostu

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Zapalenie błon śluzowych Ból Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwi Wydłużenie czasu protrombinowego

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 faks: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem tiotepy. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych.

DE/H/6942/001-002/IB/004 14

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01

Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego. W allogenicznym HPCT, leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych, tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT. Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, potwierdzające skuteczność tiotepy:

AUTOLOGICZNY HPCT

Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.

Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach.

Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.

Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.

Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi.

DE/H/6942/001-002/IB/004 15

Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę, wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku. W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach.

Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy.

Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi.

ALLOGENICZNY HPCT

Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego.

GVHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GVHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%).

Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.

Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności). W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach.

Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.

Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.

Dzieci i młodzież

AUTOLOGICZNY HPCT

Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę.

Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi.

Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach. Biorąc pod uwagę,

DE/H/6942/001-002/IB/004 16

że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę.

Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca.

Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi.

ALLOGENICZNY HPCT

Choroby układu krwiotwórczego

Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie.

Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok. Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.

Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego.

Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy.

Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy.

Dystrybucja Tiotepa jest substancją o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym, stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 L/m2 do 75 L/m2, co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%).

Po podaniu dożylnym, ekspozycja OUN na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93. Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w OUN i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego.

DE/H/6942/001-002/IB/004 17

Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów Nacetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny. Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy.

Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 L/h/m2. Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepa i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy.

Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m2 pc. lub u dorosłych otrzymujących podobne dawki leku.

Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy.

Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Tiotepa powodowała powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu węglan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Tiotepa jest niestabilna w środowisku kwaśnym.

DE/H/6942/001-002/IB/004 18

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 15 miesięcy

Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 24 miesiące

Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 8 godzin po rekonstytucji podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C.

Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny po rozcieńczeniu podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez 4 godziny podczas przechowywania w 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarta fiolka Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła o pojemności 6 ml z korkiem z gumy chlorobutylowej z zielonym aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”.

Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła o pojemności 10 ml z korkiem z gumy chlorobutylowej z niebieskim aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”.

Każda fiolka 15 mg i 100 mg jest pakowana w folię zabezpieczającą (bez tacki) lub umieszczona na tacce z pokrywką, a następnie pakowana w tekturowe pudełko.

DE/H/6942/001-002/IB/004 19

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Przygotowanie produktu leczniczego Thiotepa Fresenius Kabi Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu tiotepy, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody.

Rekonstytucja Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi należy rozpuścić w 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę, należy pobrać 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem zasad aseptyki.

Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi należy rozpuścić w 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę, należy pobrać 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem zasad aseptyki.

Wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek. Usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek stałych. Rekonstytuowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane.

Dalsze rozcieńczanie w worku do infuzji Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być dalej rozcieńczony w 500 mL roztworu do wstrzykiwań, zawierającego sodu chlorek o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu sodu chlorku o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) tak, aby otrzymać roztwór tiotepy o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/mL.

Sposób podawania Przed podaniem, roztwór do infuzji należy skontrolować wzrokowo pod kątem występowania cząstek stałych. Roztwory zawierające osad należy usunąć.

Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać 5 mL 0,9% roztworu sodu chlorku (9 mg/mL) do wstrzykiwań. Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działania roztworu.

Usuwanie Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134

DE/H/6942/001-002/IB/004 20

02-305 Warszawa

Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pozwolenie nr 27987

Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pozwolenie nr 27988

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.09.2023 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

06.10.2025 r.