5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania zewnętrznego, pochodne
imidazolu i triazolu, bifonazol kod ATC: D01AC10
Mechanizm działania
Bifonazol jest pochodną imidazolu o szerokim zakresie działania przeciwgrzybiczego. Bifonazol
działa na dermatofity, drożdżaki, pleśnie i inne grzyby, takie jak, np. Malassezia furfur. Działa on
również na Corynebacterium minutissimum.
Bifonazol hamuje syntezę ergosterolu na dwóch różnych poziomach, wyróżniając się w ten sposób
zarówno spośród innych pochodnych azoli, jak i innych leków przeciwgrzybiczych, które działają
tylko na jednym poziomie. Hamowanie przez bifonazol syntezy ergosterolu prowadzi do strukturalnej
i funkcjonalnej niewydolności błony cytoplazmatycznej.
Działanie farmakodynamiczne
Wartości MIC bifonazolu dla wymienionych wyżej gatunków grzybów mieszczą się w zakresie
poniżej 0,062-16 μg/ml substratu.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Na dermatofity,szczególnie na Trichophyton spp., bifonazol działa grzybobójczo. Działanie
grzybobójcze bifonazolu rozpoczyna się już od stężenia około 5 μg/ml i po ekspozycji trwającej ponad
6 godzin. Na drożdżaki, np. Candida species bifonazol w stężeniu 1-4 μg/ml działa grzybostatycznie,
natomiast w stężeniu 20 μg/ml działa grzybobójczo.
W stosunku do ziarniaków Gram-dodatnich – z wyjątkiem enterokoków – wartości MIC bifonazolu
mieszczą się w zakresie od 4 do 16 μg/ml. Dla Corynebacteria wartości MIC wynoszą od 0,5 do
2 μg/ml.
Przypadki występowania odmian grzybów pierwotnie opornych na bifonazol są bardzo rzadkie.
Dotychczasowe badania nie wykazały rozwoju wtórnej oporności wśród szczepów pierwotnie
wrażliwych.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Bifonazol dobrze przenika do zakażonych warstw skóry. Po upływie 6 godzin po zastosowaniu
produktu leczniczego stężenie bifonazolu w różnych warstwach skóry wynosi od 1000 μg/cm3 w
górnych warstwach naskórka (warstwa rogowa) do 5 μg/cm3 w warstwie brodawkowatej. Stężenia te
mieszczą się w zakresie aktywności przeciwgrzybiczej.
Dystrybucja
Utrzymywanie się działania przeciwgrzybiczego bifonazolu, badane na świnkach morskich, trwało
przez 48 do 72 godzin po nałożeniu produktu w postaci kremu na skórę.
Badania farmakokinetyki po nałożeniu na nieuszkodzoną ludzką skórę wykazały, że tylko niewielka
ilość bifonazolu ulega wchłonięciu (0,6 – 0,8% dawki), a stężenia w osoczu mieściły się poniżej
granicy wykrywalności (np. < 1 ng/ml). Zaobserwowano, że niewielkie ilości ulegają absorpcji
wyłącznie po podaniu produktu na skórę objętą procesem zapalnym (2% – 4% podanej dawki). Przy
tak niskich stężeniach w osoczu (zazwyczaj poniżej 5 ng/ml) nie ma podstaw, aby spodziewać się
wystąpienia jakichkolwiek działań ogólnoustrojowych po podaniu miejscowym.
Bifonazol przenika przez barierę łożyskową u szczurów.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jednorazowym i
genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po
doustnym podaniu wielokrotnym obserwowano wpływ na wątrobę (indukowanie enzymów,
zwyrodnienie tłuszczowe) jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie
występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego bifonazolu.
W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję królików, bifonazol podawany doustnie w dawkach
30 mg/kg mc. był embriotoksyczny, w tym odnotowano śmiertelność. U szczurów, bifonazol w
dawkach doustnych do 100 mg/kg mc. nie był embriotoksyczny, natomiast przy dawce doustnej
wynoszącej 100 mg/kg mc. można było zaobserwować opóźniony rozwój układu kostnego u płodu.
Efekt ten może być uznany za wtórny, spowodowany toksycznym działaniem na matkę (spadek masy
ciała). Biorąc pod uwagę małe wchłanianie substancji czynnej przez skórę, wyniki te mają niewielkie
znaczenie w praktyce klinicznej. Nie zaobserwowano upośledzenia płodności samców lub samic
szczurów, którym podawano doustne dawki do 40 mg/kg mc.
Toksyczność po podaniu jednorazowym, toksyczność po podaniu wielokrotnym
Toksyczność po doustnym podaniu jednorazowym bifonazolu (LD50) jest większa niż 2000 mg/kg
mc. u myszy i szczurów, podczas gdy u królików i psów wynosi ponad 500 mg/kg mc.
Na podstawie standardowych badań toksyczności i genotoksyczności pojedynczej dawki, badania
przedkliniczne nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi.
W badaniach po doustnym podaniu zwielokrotnionej toksycznej dawki, zaobserwowano oznaki
indukcji enzymatycznej oraz stłuszczenia wątroby. Nie przeprowadzono badań rakotwórczych
dotyczących bifonazolu.
Badania mające na celu określenie tolerancji po zastosowaniu na skórę przeprowadzono u królików.
Przy stosowaniu 300 mg/kg mc. bifonazolu w postaci kremu (co odpowiada
3 mg/kg mc.) przez ponad 3 tygodnie, zaobserwowano łagodne objawy podrażnienia skóry (obrzęk,
zaczerwienienie), które można przypisać działaniu substancji pomocniczej: 2-oktylododekanolowi.
Nie odnotowano żadnych zmian, które można by przypisać działaniu substancji czynnej ani też
żadnych ogólnoustrojowych objawów niepożądanych. Można zatem wnioskować, że tylko niewielka
ilość substancji czynnej ulega wchłonięciu przez skórę. W testach wrażliwości skóry, śluzówki i oka
potwierdzono dobrą tolerancję produktu.
Działanie mutagenne
Żaden z przeprowadzonych testów, w celu zbadania potencjalnego działania mutagennego bifonazolu,
nie wykazał takiego działania.
Bifonazol przenika przez barierę łożyskową u szczurów. Badanie przeprowadzone u karmiących
samic szczurów, którym podawano bifonazol dożylnie, wykazało, że przenika on do mleka samic.
Właściwości przeciwzapalne bifonazolu
W licznych badaniach eksperymentalnych wykazano, że bifonazol ma działanie przeciwzapalne
porównywalne z działaniem hydrokortyzonu. Obserwowane efekty zachodzą prawdopodobnie w
wyniku hamowania miejscowych mediatorów zapalenia, takich jak leukotrieny (tj. LTB4), a także
prostanoidy, takich jak PGE2 i TXB2, co wykazano w badaniach in vitro.
i zrób zakupy na skróty.
